【指導原則】增材制造椎間融合器注冊審查指導原則（試行）（2022年第39號）

增材制造椎間融合器注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造椎間融合器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對增材制造椎間融合器注冊申報資料的一般要求，申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和現行有效的國家標準或行業標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷更新與完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于增材制造椎間融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等粉末床熔融增材制造工藝制造。本指導原則不包括對特殊設計的產品如自穩定型、可撐開型、分體組合式、患者匹配、定制式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導原則中相應的技術內容。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱

產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求�？梢愿鶕�產品實際情況，增加表述增材制造材料和熱源的特征詞，例如激光選區熔融鈦合金椎間融合器。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13-03-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則

產品注冊單元劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》《椎間融合器注冊技術審查指導原則》中關于注冊單元劃分的相關要求，椎間融合器臨床預期用途較為統一，頸椎、胸腰椎產品可作為同一注冊單元，不考慮微創、開放、前路、后路等脊柱減壓手術術式區別。申報產品的增材制造材料、工藝不同的產品需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產品描述

產品的結構及組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標準（如適用）、材料牌號信息、交付狀態及滅菌包裝產品有效期信息。

產品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實現椎間融合器實體加強結構與三維多孔結構的一體化制造。

通過增材制造工藝制造的椎間融合器，提供椎體間的穩定支撐，維持椎間隙高度，其實體加強結構主要發揮力學支撐作用，其三維多孔結構預期利于椎間融合。根據其具體制造工藝及結構形式，闡明結構設計的原理、作用方式和使用方法及圖示。

2.型號規格

對于存在多種型號規格的產品，需明確各型號規格的區別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規格的結構組成、產品特征、性能指標、功能等方面加以描述。需描述產品各型號的關鍵尺寸參數（包括公差），例如椎間融合器的高度、長度、寬度、終板接觸面的傾角和弧度（如適用，添加尺寸描述信息）、植骨窗（如適用，添加尺寸描述信息）等。明確型號規格的劃分原則，例如依據椎間融合器的高度、長度、寬度和傾角等尺寸信息劃分。

3.包裝說明

需以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內容物。提供包裝材料的信息，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標明產品包裝裝量。

4.與同類和/或前代產品的參考和比較

需提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，需說明選擇其作為研發參考的原因。

需綜述同類產品國內外研究、臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在材料成分、增材制造工藝、適用范圍及產品性能指標等方面的異同。明確產品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。

5.適用范圍和禁忌證

產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。

5.1適用范圍：適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。例如：該產品與脊柱內固定系統配合使用，適用于椎間融合術。

5.2預期使用環境：明確預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

5.3適用人群：說明該器械目標患者人群信息，以及不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

5.4禁忌證（如適用）。

6.申報產品上市歷史

如適用，提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

（三）非臨床研究資料

1.產品風險管理資料

注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），充分識別產品的設計、原材料采購、增材制造生產加工過程、后處理、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）、有關植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

風險管理報告需包括生產和生產后信息，具體內容參考YY/T 0316第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產品技術要求

產品技術要求的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，同時結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業標準以及產品的特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。增材制造椎間融合器產品可參考《椎間融合器注冊技術審查指導原則》、YY 0341.2《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第2部分：脊柱植入物特殊要求》和YY/T 1502《脊柱植入物 椎間融合器》的相關要求編寫產品技術要求。

3.1產品型號/規格及其劃分說明

提供產品規格型號、結構組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內容。

3.2性能指標

產品技術要求中指標需針對終產品制定，且性能指標不低于產品適用的強制性國家標準和強制性行業標準。

3.2.1產品表面質量

產品的表面質量需考慮其臨床植入要求滿足一定的表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結構的表面質量需考慮骨長入的性能。

外觀和表面缺陷需符合相關標準的要求。還需對其內部結構是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進行檢查，不可出現未熔合、層間結合不良、絲徑斷裂等缺陷。

3.2.2尺寸及公差

產品尺寸標注需明確椎間融合器的長度、寬度、高度和傾角。

3.2.3椎間融合器多孔結構

需明確孔徑、絲徑、孔隙率、孔隙漸變梯度（如適用）、內部連通性（如適用）、多孔結構厚度（如適用）等。

3.2.4產品的力學性能

頸椎和胸腰椎融合器需分別規定壓縮剛度。

3.2.5無菌

無菌按GB/T 14233.2或中華人民共和國藥典無菌檢查法規定進行。

3.2.6環氧乙烷殘留量（若適用）

3.3檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，需注明相應標準的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

需明確產品材料的化學成分、顯微組織和力學性能等符合的相關標準。

3.5其他

如有不適用的項目，需予以說明。本章僅提供了常規產品的基本性能要求，給予參考。

4.產品檢驗

注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

5.研究資料

需提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。研究資料包括但不限于如下內容：

    5.1材料表征

對于合金粉末材料需提供詳細的質量控制資料，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并明確其符合的標準和原材料供應商信息等。

注冊申請人需對粉末可回收次數、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進行規定，并提供粉末回收情況對打印過程和產品性能影響的驗證資料。

5.2打印工藝驗證

根據產品的性能要求和預期用途，明確與產品兼容的打印設備，明確增材制造艙室環境以及材料成型關鍵參數，并論證合理性。同時，需驗證設備的穩定性。需針對選用的增材制造工藝及工藝參數進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數發生變化，需論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數對產品的影響，包括產品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等。

5.3后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。需評估后處理工藝對產品的安全性、有效性的影響。

5.4關于多孔部分最小結構單元

需提供產品打印最小結構單元的選擇和設定依據，如孔單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內部連通性、多孔結構厚度等的質控范圍和確定依據。

5.5理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產品化學成分、顯微組織及符合標準，說明其與打印方向、打印位置等之間的關系。

產品多孔結構、實體結構的力學性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進行研究，需考慮增材制造后不同結構的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結構的靜態強度、疲勞強度、彈性模量、彈塑性應力應變關系等，可為產品結構設計和有限元分析過程提供相應依據。

采用適用的方法對內部結構的缺陷進行監測，如絲徑斷裂、閉孔等，并提供可接受依據。

5.6產品的金屬離子析出評價

增材制造過程中，粉體經逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數及后處理不當，產品與塑形加工材相比，存在組織不均勻性及殘余應力等不利因素，可能引起產品的耐腐蝕性能下降，且多孔結構表面積的增大，可能導致析出的合金元素離子濃度增高。需針對產品的耐腐蝕性能及離子析出行為進行研究，研究資料中需明確引用的標準、試驗方法、試驗介質、溫度等，并對其可接受性進行論證，需考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結果的影響，選取最差情況進行試驗，試驗可參照YY/T 1802《增材制造醫療產品 增材制造鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》標準進行。

5.7產品的機械性能

最差情況的選擇需結合產品材料屬性測試、產品設計特征和預期使用部位等因素進行分析，并提供選擇依據論述其合理性。如果采用有限元分析法，需提供有限元分析報告，包含模擬力學試驗加載條件，提供網格劃分、邊界條件、收斂性、應力應變云圖等信息，根據結果分析論證產品型號規格最差情況選擇的合理性。必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的屬性參數。對于不同的多孔結構設計、不同增材制造工藝下的產品，均需對其進行力學性能的測試。若打印設備及參數（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等）對力學性能有影響，需分別進行研究。對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品所具有其他性能及注冊申請人聲稱的其他性能要求，需提交相應的性能研究資料。

5.7.1增材制造椎間融合器的動靜態力學試驗

需按照YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學性能試驗方法》標準實施動靜態力學性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉的動靜態力學測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動靜態力學測試報告。測試報告需包含測試樣品信息、設備型號、工裝材質、加載方式、椎間盤高度、實際試驗圖片、各個樣品靜態測試載荷-位移曲線和動態測試載荷-循壞次數曲線、數據處理、樣品失效模式等相關信息。需考慮不同型號規格融合器的植骨區尺寸（如適用）、側開口窗尺寸（如適用）、傾角、長度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進行上述試驗，并提供選擇依據。需分別提供頸椎和胸腰椎融合器產品的力學性能試驗結果在臨床應用中可接受的依據，對申報產品與同品種產品的力學性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結構斷裂、顆粒脫落等情況進行具體描述，需分析論證可接受性。

5.7.2增材制造椎間融合器的靜態軸向壓縮沉陷試驗

需按照YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態軸向壓縮沉陷試驗方法》規定的試驗方法評價增材制造椎間融合器在靜態軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過測試獲得的融合器剛度K_d和系統剛度K_s用以計算聚氨酯泡沫塊K_p，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向。K_p值小，說明融合器發生沉陷的傾向大，反之，說明融合器發生沉陷的傾向小。

5.7.3增材制造椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到增材制造椎間融合器在打入椎體間隙時，敲擊可能造成融合器多孔結構、多孔結構與實體結合處發生斷裂失效，需結合椎間融合器結構設計（多孔結構和實體結構）、持取器與融合器的機械配合設計、不同設計造成植入椎體間隙的阻力差異等因素，提供增材制造椎間融合器的抗沖擊性能研究資料。

5.7.4增材制造椎間融合器的防脫出性能

考慮增材制造椎間融合器在植入初期未形成骨長入的情況下存在脫出的風險，需結合椎間融合器表面防脫出結構設計，提供增材制造椎間融合器的防脫出性能研究資料。

5.8生物學特性研究

產品的生物相容性評價，需結合產品殘留粉末、耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價，必要時根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、皮內刺激、遲發型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、材料介導的致熱性等。

5.9磁共振兼容性研究

申報產品若預期在磁共振（MR）環境中使用，建議開展MR環境下的行為屬性的相關驗證，根據YY/T 0987系列標準對產品在MR環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。需根據研究報告，列出MR試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，相關信息在說明書中予以明示。

如申請人未對申報產品進行MR環境下行為屬性的相關驗證，需重點明確該產品尚未在MR環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估，需在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險，由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。

5.10清洗和滅菌研究

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證需根據產品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。

考慮增材制造椎間融合器的設計特征、粉末床熔融成形工藝和后處理工藝（機加工、噴砂或化學清洗方法去除金屬粉末）過程，產品多孔結構和粗糙表面可能存在增加微生物負載水平、殘留金屬粉末、噴砂介質、加工助劑和化學試劑等風險，因此，建議參照ISO 19227標準，提供外觀、生物負載、細菌內毒素、有機物污染（TOC/THC）、無機物污染、微粒污染等產品清潔度驗證資料。金屬粉末清洗效果驗證可參照YY/T 1809《醫用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》標準進行，論證清洗驗證方法的有效性，必要時需采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證�？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證需由申請人完成。對生產加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、質量控制標準、對殘留量的控制措施和接受標準、安全性評價報告。

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經濕熱滅菌的產品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，根據WS310.2《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規范》進行驗證。采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

5.11動物試驗研究

需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如無法通過與已上市產品的多孔結構特征進行等同性論證，需通過動物試驗證明該多孔結構對骨生長的效果。如開展動物試驗研究，需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》進行，研究增材制造椎間融合器產品多孔結構對骨長入效果的影響，關注植入后新骨形成、界面結合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應的評價等，并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

5.12穩定性研究

申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。

貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據。老化試驗需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

對于非滅菌產品，貨架有效期的確定需建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，申請人在申報產品注冊時需提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

需提交運輸穩定性驗證資料，可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行，如：產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中環境條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評價資料

注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫療器械臨床數據

詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報產品臨床試驗數據

申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關國家標準、行業標準的要求，例如YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

（六）質量管理體系文件

按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

三、 參考文獻

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[39]GB 18279醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 系列標準[S].

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