【指導原則】增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則（2022年第3號）

增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造聚醚醚酮植入物產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對增材制造聚醚醚酮植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用聚醚醚酮材料經增材制造工藝生產，作用于骨、關節及口腔硬組織的無源植入性醫療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復合材料增材制造的植入產品可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱

增材制造聚醚醚酮植入物產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關規范性文件的要求。本產品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13或17，請結合具體產品預期用途，完善二級和三級分類編碼。管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。

4.型號規格

需提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。

5.結構組成

需提供所含組件描述、選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態及有效期信息。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1提供產品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產品結構信息。

1.2申報資料中需明確相關材料牌號/商品名及符合的標準。進口產品的材料牌號/商品名及符合標準不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。

1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等體現產品設計特征的尺寸及公差。

1.4明確各型號產品的劃分依據。

1.5提供產品工作原理/作用機理。

1.6提供產品結構及關鍵尺寸的設計依據。

2.產品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。適用范圍的描述需清晰準確。

注冊申請人需根據申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、預期使用環境等信息。

描述產品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說明

提供產品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無菌屏障系統等信息。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》）。注冊申請人在產品注冊上市前，需對風險管理過程進行評審。評審需至少確保：風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的。評審結果需形成風險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。

對于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊申請人還需關注產品設計研發、生產制造環節的相關風險，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產品風險管理資料要求》。

2.產品技術要求的主要性能指標

產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產品的特點，制定保證產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。

2.1產品型號/規格及其劃分的說明

列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：

2.1.1明示產品的組成、各組成部分的材料牌號/商品名及符合的國家標準、行業標準、國際標準。

2.1.2提供各型號產品的結構圖并標識關鍵尺寸。

2.1.3提供產品關鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等。

2.2性能指標

產品技術要求的主要性能指標需包括以下適用內容：

2.2.1產品表面質量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。

2.2.2產品重要部位尺寸和公差。

2.2.3產品的力學性能，如硬度，強度等。

2.2.4多孔結構形貌，如多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內部連通性、多孔結構的厚度等。

2.2.5滅菌產品的無菌性能。

2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需對允許的殘留量進行規定，如采用環氧乙烷滅菌的產品的環氧乙烷殘留量的要求。

2.3檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4附錄

如產品結構圖示復雜，則注冊申請人可以資料性附錄形式提供產品的結構圖示。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則

同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。

4.研究資料

4.1物理和機械性能研究

根據產品適用范圍，結合產品植入部位承力模式、適用的具體產品技術審查指導原則要求，明確植入物各項動、靜態力學性能要求，提供性能驗證報告。并提供性能指標的確定依據和臨床可接受性論證資料。例如，個性化顱骨修復體需要評價抗沖擊性能。

4.2化學/材料表征研究

明確終產品材料的物理和化學性能指標，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉變溫度、熔融溫度、冷卻結晶溫度、黏度、重金屬總量、結晶度、密度等。同時，提供各項性能指標要求的確定依據及可接受性論述。

同時，需關注聚醚醚酮合成工藝可能產生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產過程中各種加工助劑的殘留。必要時，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》對植入物原材料及加工過程引入的可瀝濾物的分析和評價。

4.3生物學特性研究

根據GB/T 16886系列標準要求，結合植入物的物理和化學信息、與人體接觸性質和時間等，對終產品滿足生物學要求進行評價，生物學評價終點通�？赡馨�括細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。必要時開展生物學試驗。

增材制造聚醚醚酮植入物應重點關注可瀝濾化學物質的存在及毒性的可接受性。

4.4細菌內毒素

需要針對細菌內毒素進行驗證。

4.5清潔、滅菌研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無菌保證水平（SAL）需達到10^-6。

4.5.1生產企業滅菌

對于滅菌包裝交付產品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.5.2最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產品，需明確非滅菌產品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產品推薦滅菌工藝驗證報告。

4.6動物試驗研究

請根據《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》要求，結合動物試驗“替代、減少和優化”原則及醫療器械風險管理原則判定開展動物試驗的必要性。如需開展動物試驗，請參照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第二部分：實驗設計、實施質量保證》進行研究方案設計和實施質量保證工作。具體產品適用情形還可參考相關醫療器械產品技術審查指導原則。

4.7穩定性研究

4.7.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產品貨架有效期的驗證資料。

4.7.2運輸穩定性

注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價資料

該產品尚未列入免于進行臨床評價的醫療器械目錄，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求，根據產品的適用范圍、技術特征、已有臨床數據等情形，選擇恰當的臨床評價路徑，包括同品種醫療器械評價路徑和/或臨床試驗路徑。

（五）產品說明書和標簽樣稿

按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求編制產品說明書和標簽樣稿。

（六）質量管理體系文件

1.詳述產品的生產工藝和步驟，提供生產工藝流程圖。提交產品生產工藝概述、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環節及相關證明性資料。確認關鍵工藝點，并對生產工藝的可控性、穩定性進行確認。

2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產品性能的內容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。

3.明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑的質量控制標準。

三、 參考文獻

[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）

[2]《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第47號）[Z].

[3]《醫療器械生產質量管理規范》(國家食品藥品監督管理總局2014年第64號) [Z].

[4]《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）[Z].

[5]《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局國家衛生健康委2019年第53號）[Z].

[6]《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥監局2021年第121號）[Z].

[7]《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》（2019年第70號）[Z].

[8]《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）[Z].

[9]《醫療器械分類規則》（國家食品藥品監督管理總局令第15號）[Z].

[10]《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）[Z].

[11]《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）[Z].

[12]《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第187號）[Z].

[13]《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號文）[Z].

[14]《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）[Z].

[15]《個性化匹配骨植入物及工具醫工交互質控審查指導原則》（2020年第62號）[Z].

[16]《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）[Z].

[17]《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）[Z].

[18]《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].

[19]《醫療器械動物實驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].

[20]《醫療器械臨床評價技術指導原則》（2021年第73號）[Z].

[21]《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》（2021年第73號）[Z].

[22]《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》（2021年第73號）[Z].

[23]《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》（2021年第73號）[Z].

[24] GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關節置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].

[25] GB/T 35351-2017《增材制造術語》[S].

[26] GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》[S].

[27] YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》[S].

[28]YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規范》[S].

[29]ISO F2026-17 Standard Specification for Polyetheretherketone (PEEK) Polymers for Surgical Implant Applications[S].

[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫療器械用聚醚醚酮聚合物及其復合物的差式掃描量熱法》[S].

[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].

[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].

附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風險管理資料要求

附錄

增材制造聚醚醚酮植入物風險管理資料要求

注冊申請人應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明：

－風險管理計劃已被適當地實施；

－綜合剩余風險是可接受的；

－已有恰當的方法獲得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：

－在產品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃，和所形成的風險管理計劃；

－說明已識別了產品的有關可能的危害，并對其危害產生的風險進行了估計和評價；

－在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；

－通過產品性能、成分等測試、生產工藝檢驗、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；

注冊申請人對設計開發，生產制造等過程中有關可能的危害識別，相關風險控制措施實施舉例如下：

一、設計開發風險與質控

（一）醫工交互

設計開發中醫工交互過程的風險，例如醫學團隊不能掌握工程團隊的制造能力，或工程團隊在設計中難以理解醫學需求等。為避免此類的風險，注冊申請人需按照《個性化匹配骨植入物及工具醫工交互質控審查指導原則》對增材制造聚醚醚酮植入物的設計開發中醫工交互全流程進行質量控制，確保設計開發中各個環節的可追溯性，建議注冊申請人及企業建立互聯網交互平臺實現設計開發中的醫工交互及其可追溯性；

（二）影像數據采集和重建

注冊申請人需根據《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》明確醫學影像采集使用的軟硬件設備及采集和重建過程的關鍵要素。例如，CT數據采集需明確切片間距/層數、掃描層厚、單層分辨率/像素數、視野和體位；三維重建需明確閾值分割、圖像修正（如降噪、平滑、填充等）、被簡化或省略的幾何特征及其原因。

（三）植入物結構設計驗證

建議根據GB/T 12417.1第4.1節所述功能特性，結合產品特性對植入物的結構與功能特性進行描述。包括但不限于以下方面：

1.植入物能否恢復患者植入部位的外形和功能。例如，個性化胸肋骨替代假體用于治療胸骨腫瘤切除造成的胸肋骨缺損的修復，起到保護臟器、恢復胸壁外觀效果的功能。個性化顱骨修復體適用于填補顱骨缺損、恢復外輪廓形態，保護顱腦的功能；

2.植入物是否為自體骨/異體骨或其他填充材料預留了空間；

3.植入物設計是否考慮了與周圍骨組織和其他組織結構的連接和固定。例如，顱骨修復體需與顱骨接骨板釘、顱骨鎖等部件配合固定；

4.植入物設計是否存在缺陷，例如：引發積液風險。

（四）植入物力學性能驗證

注冊申請人需對植入物的力學性能進行驗證。對于患者匹配產品，植入物的性能驗證需涵蓋其注冊申報的所有尺寸范圍�？赏ㄟ^有限元分析、等效模型臺架試驗或二者結合的形式驗證。有限元分析報告中需根據植入物的解剖位置、應用范圍、使用條件、預期性能、預期壽命和失效后果，明確植入物的額定安全系數及其評判方式。鑒于植入物種類的多樣化，注冊申請人需自行提供個性化植入物的安全系數計算報告及額定安全系數的取值依據。對于不同類型植入物，建議安全系數的計算原理如下：對于替代部分骨骼、長期直接承擔人體載荷的植入物，需以材料的疲勞極限為破壞應力進行安全系數計算；對于短期承擔部分人體載荷或不直接替代承載骨骼的植入物，以材料的屈服極限或強度極限為破壞應力進行安全系數計算。有限元模型的建立和分析方法建議遵照《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》和《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術審查指導原則》。

在植入物力學性能研究資料中，還需明確植入物在人體內與骨或其他組織結構之間的即刻和遠期固定方式，并證明連接方式的可靠性。建議在力學分析中對連接部件的安全性予以體現，或單獨驗證連接部件的可靠性。

此外，由于增材制造產品在性能調控方面的優勢和特殊性，需考慮臺架試驗、有限元模型中各部件材料屬性與終產品或模擬體內受力環境中采用各材料的一致性。

（五）個性化設計優化和驗證

增材制造聚醚醚酮植入物的設計開發可能需通過有限元分析方法對植入物的結構進行優化設計和強度驗證，其風險主要來自于模型與實際情況的差異性以及模型的誤差，包括但不限于：

1.有限元模型的幾何模型、材料屬性、邊界條件、載荷、接觸屬性等要素與植入物在體內的實際力學環境的一致性與差異性；

2.對于增材制造產品，力學性能各向異性不可避免且在設計中難以預知，可能會導致在實際服役過程中沿力學性能薄弱方向破壞或失效；

3.有限元模型的數值誤差。

二、生產制造風險

（一）原材料

需選取與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能包括絲材、粒料或粉末，風險包括：

1.原材料需滿足植入醫療器械的生物相容性要求；

2.在不同增材制造工藝中，聚醚醚酮原材料的理化性能的穩定性可能帶來風險，例如擠出成形工藝中的熔體流動速率、粉末床熔融工藝中的粉末流動性；

3.原材料應在良好生產質量體系下生產，質量可控且批次穩定。

需選用與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能為絲材、粒料或粉末。提供原材料物理和化學性能質控要求、確定依據和驗證資料，至少包括YY/T 0660標準中紅外光譜、重金屬總量、黏度和相變溫度參數和要求。粉末需至少包括外觀、顆粒形貌、堆積密度、流動性。

（二）增材制造成形

1.工藝類型和步驟

需根據GB/T 35351標準要求明確所使用的增材制造工藝類型。目前常用的工藝方法有材料擠出增材制造工藝和粉末床熔融增材制造工藝，材料擠出工藝的典型代表為熔融沉積成形。同時，明確后處理（熱處理、機械處理等）各步驟的工序。

2.增材制造能力匹配

2.1成形尺寸和精度

成形尺寸和精度需要滿足產品設計要求。尺寸和精度測試應選取能夠代表申報產品規格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試。精度測試可參考GB/T 39329標準所規定內容實施。

2.2成形密度

明確工藝成形實體樣件的密度。建議依據GB/T 1033.1《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》進行聚醚醚酮標準試樣的密度測試。根據測得密度與YY/T 0660標準所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值為增材制造聚醚醚酮的相對密度。相對密度測試需選取能夠代表申報產品規格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試。

3.工藝穩定性

為避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理、化學和生物學性能變化的風險，需證明制備聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造設備和工藝的穩定性，確保增材制造過程中的雜質控制。制造裝備和工藝的穩定性具體可表現在對于環境、加工精度和性能的控制。

3.1環境

涉及到醫療器械的生產，所使用聚醚醚酮植入物增材制造設備的加工生產區域（包括增材制造設備的外環境和后處理、組裝、包裝等）的潔凈度需滿足《醫療器械生產質量管理規范》的要求，增材制造設備內部的潔凈度需不低于加工生產區域，設備內部潔凈度需保證長期穩定。

3.2精度

需對不同批次增材制造精度穩定性進行評測，依據GB/T 39329標準要求在每個校準周期對樣件精度進行測試，用后一次測得的精度數據與前一次測得的精度數據之間的相對誤差表征增材制造精度均一性。

3.3性能

需對不同批次的增材制造性能進行驗證，依據產品設計的具體性能要求，根據已有標準對每個校準周期樣件的力學性能進行測試，用后一次測得的性能數據與前一次測得的性能數據之間的相對誤差表征增材制造性能均一性。

4.力學性能評價

增材制造逐層疊加原理使制件存在力學性能各向異性，可能導致植入物在力學性能薄弱方向被破壞，評價增材制造聚醚醚酮樣件的力學性能時需考慮各向異性問題，并確保結果在可接受范圍內。需結合植入物實際受力情況，選取適用的測試項目驗證制件力學性能滿足要求。如后處理工藝可能會影響產品力學性能，需在增材制造和后處理工藝后進行力學測試。

表 增材制造聚醚醚酮力學性能測試依據的標準

（三）清潔和滅菌工藝

增材制造聚醚醚酮植入物的滅菌和包裝需使用符合YY/T 0640標準第9章和第10章的相關規定。

在清洗、滅菌過程中，需考慮包括多孔微結構的產品的孔隙率、比表面積對工藝有效性的影響，提供相應的驗證資料。對于以聚醚醚酮為主體的復合材料植入物，還需確認所使用的清洗、滅菌方法對復合材料的適用性。

三、影響安全有效的其他因素

（一）個性化手術

植入物在臨床應用前可借助數字模型或實物模型對手術植入物過程進行模擬，確保其可植入性。

臨床手術風險主要來自于手術植入過程中定位的準確性，手術定位取決于醫生操作和配套的個性化手術導板的使用，因此術前還需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手術工具。