【技術審評報告】膠原蛋白軟骨修復支架

受理號： JQZ2200176

醫療器械產品注冊技術審評報告

產品中文名稱：膠原蛋白軟骨修復支架

產品英文(原文)名稱： COLTRIX® CartiRegen

產品管理類別：第三類

申請人名稱： Ubiosis Co., Ltd

國家藥品監督管理局

醫療器械技術審評中心

目  錄

基本信息 3

一、申請人名稱 3

二、申請人住所  3

三、生產地址  3

技術審評概述 4

一、產品概述 4

二、臨床前研究概述 5

三、臨床評價概述 8

四、產品受益風險判定  9

綜合評價意見  12

基本信息

一、申請人名稱

Ubiosis Co., Ltd

二、申請人住所

#809，810，817~820，Sicox Tower，484，Dunchon-daero, Jungwon-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, Korea Rep.

三、生產地址

#809，810，817~820，Sicox Tower，484，Dunchon-daero, Jungwon-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, Korea Rep.

技術審評概述

一、產品概述

(一) 產品結構及組成

該產品由注射針、注射器以及預裝在注射器中的豬I 型膠原蛋白凝膠組成，膠原蛋白凝膠含膠原蛋白與磷酸 鹽緩沖液，注射器外套(含護帽) 經輻照滅菌，注射針 經環氧乙烷滅菌，膠原蛋白凝膠經過濾除菌，無菌有效 期2年。

(二) 產品適用范圍

在膝關節微骨折術中，用于缺損面積為2-8cm2、屬于 Outerbridge III/IV級(ICRS Grade III-IVa)的軟骨缺損修 復。

(三) 型號/規格

表1 膠原蛋白軟骨修復支架型號規格表

(四)工作原理

申報產品植入體內后形成可降解三維支架， 在軟骨 修復過程中，為細胞提供粘附、增殖、遷移、分化以及 分泌的環境。

二、臨床前研究概述

(一) 產品性能研究

1. 產品技術要求研究

產品技術要求研究項目如表2所示。

表2 產品技術要求研究項目摘要

2．產品性能評價

申請人提交了固化穩定性研究資料(微觀三維結構、 混合均一性、支架力學性能) 、體外降解性能研究資料。 該產品原材料來源于豬皮。申請人提交了豬皮來源、處 理工藝、技術要求中各項性能指標確定依據、膠原蛋白 降解原理和機制說明、復合粘度檢測、膠原蛋白含量檢 測、酸水解產物檢測、凝固成型驗證、動力黏度研究等 資料。

(二)生物相容性

申請人提交了有資質的實驗室完成的全項生物學試 驗報告，包括細胞毒性、致敏、皮內刺激、遺傳毒性、 急性全身毒性、亞慢性毒性試驗，試驗結果符合要求。 申請人按照GB/T16886.11的要求，對幾類可能引發材料 介導的熱原反應的主要物質進行分析后認為產品熱原反 應風險可控。提交了內毒素試驗報告。

(三) 生物安全性

申報產品提取于通過酶處理的5-7個月齡豬的豬皮。 動物屠宰僅在韓國畜產品HACCP認證服務機構認可的屠宰 場進行。申請人提交了動物源性材料基本信息、屠宰場 資質證明文件、病毒滅活驗證報告、免疫學風險研究 (包括免疫學風險分析報告、雜蛋白含量檢測、殘余DNA 檢測、 α-gal抗原檢測、膠原端肽去除驗證報告等)。申 請人明確了產品工藝流程(含兩步病毒滅活過程) ，提 交了產品的操作驗證及與其他物質配合比例的驗證資料 (包含混合均勻性驗證)。

(四)滅菌

申請人提交了輻照滅菌、環氧乙烷滅菌及過濾除菌 驗證報告。

(五) 產品有效期和包裝

該產品貨架有效期為二年。申請人提供了貨架有效

期驗證報告，包括產品穩定性和產品包裝驗證。報告顯 示產品設計符合要求。

(六)動物研究

動物試驗目的為評價膠原蛋白軟骨修復支架修復新 西蘭兔軟骨缺損的有效性和安全性。對新生軟骨區域進 行大體形態學、組織學觀察和組織學評分。 動物實驗結 果表明， 申報產品植入動物軟骨缺損部位未引起明顯不

良反應，產品植入后修復生成新的軟骨組織，其顏色、 表面平滑度、厚度與天然透明軟骨組織無顯著性差異， 并且新生成的軟骨組織與周圍軟骨組織整合性良好，連 接平滑。對修復部位組織進行組織切片，并進行II型膠 原免疫組織化學染色和甲苯胺藍染色，分析評估修復組 織的軟骨的類型和性質。 II型膠原和甲苯胺藍染色結果 顯示修復組織的著色與正常軟骨組織接近，表明修復組 織生成的軟骨組織是與天然軟骨類似的透明軟骨。

三、臨床評價概述

申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價， 前瞻性、多中 心，非劣效、單盲、隨機對照臨床試驗設計，按1:1隨機入 選105例受試者，試驗組52例受試者，對照組53例受試者； 對照組為微骨折術。入組的患者全部為膝關節股骨髁軟骨缺 損患者。

主要療效指標為12個月MOCART評分。術后12個月： FAS 人群試驗組MOCART評分73.56±15.46分，對照組MOCART評分63.81±15.35分,試驗組與對照組差值的95%可信區間下限為 3.79;PPS人群試驗組MOCART評分73.56±15.46分， 對照組 MOCART評分63.81±15.50分，試驗組與對照組成功率差值的 95%可信區間下限為3.72,其可信區間的下限大于-7.5。非劣 效假設成立。

次要療效指標包括MOCART評分變化值、 IKDC評分、  Lysholm評分、 VAS評分等，試驗組與對照組差異無統計意義。

本次試驗中，試驗組52受試者發生22例不良事件， 對照 組53例受試者發生12例次不良事件，試驗組與對照組不良事 件發生率無明顯差異。無與試驗器械明確相關的不良事件。 無導致死亡或者退出的不良事件。

同時， 申請人還提供了申報產品觀察時間為6年的境外 臨床數據，對IKDC評分、Lysholm評分和KOOS評分進行了跟 蹤隨訪，數據顯示申報產品上述評分在前2年逐漸增高，并 平穩維持至6年。

四、產品受益風險判定

受益：該產品臨床使用為適用人群帶來的主要受益 為膝關節軟骨缺損( 2cm2≤缺損面積≤8cm2) 帶來相對 于傳統微骨折術更高的MOCART評分。

風險：該產品臨床使用可能為適用人群帶來的主要風 險為移位、原因不明的膠原過敏。

根據申請人提供的申報資料，經綜合評價，在目前認 知水平上，認為該產品的上市為適用人群帶來的受益大于風險。為保證用械安全，基于對主要剩余風險的規避，需 在說明書中提示以下信息：

(一) 產品適用范圍

在膝關節微骨折術中，用于缺損面積為2-8cm2、屬 于Outerbridge III/IV級(ICRS Grade III-IVa)的軟骨 缺損填充。

(二) 注意事項和警示

1.專業醫生也務必先要熟知本產品的特點、使用方法、 治療效果。

2.使用前，應了解病人的既往病史，特別是膠原蛋白 過敏反應以及可能出現的其他不良反應。

3. 當本產品用于傳染病、血液相關疾病和其它基礎性 疾病患者時，需格外注意，應由醫生審慎評估。

4. 手術前，應向患者充分說明本產品的適用范圍、注 意事項和可能發生的不良反應。

5. 由于本產品是一次性產品。使用后應按照醫院的相 關規定，丟棄注射器內剩余產品及使用過的注射器。 嚴格禁止重復使用。

6. 尚未確立對于孕婦、哺乳期婦女和兒童使用本產品 的安全性，應根據專業醫生的判斷慎重使用。

7. 申報產品開展的隨機對照試驗觀察時間為1年，結果 顯示試驗組對軟骨缺損的填充效果MOCART評分高于對照組單純微骨折術， 次要評價指標IKDC評分、 Lysholm評分、VAS評分與對照組單純微骨折術未見 統計學意義差異。境外臨床數據表明，本產品上述 評分在前2年逐漸增高，已平穩維持6年。

(三) 禁忌證

禁止對下列病人使用膠原蛋白軟骨修復支架：

1. 對膠原蛋白過敏者；

2. 特殊信仰，對產品來源(豬源)不能接受者；

3. 有自體免疫病史者。

綜合評價意見

該 申 報 產 品 屬 于 創 新 醫 療 器 械 (創 新 編 號 ： CQTS1700004 ) 。申請人的注冊申報資料符合現行要求， 依據《醫療器械監督管理條例》(國務院令第739號) 、 《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總 局令第4號) 等相關醫療器械法規與配套規章，經系統評 價后，建議準予注冊。

2023年03月31 日