藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的技術審評提供參考。

本指導原則是對藥物涂層球囊擴張導管的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、 適用范圍

本指導原則所涉及的藥物涂層球囊擴張導管是指在《醫療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴張導管，該產品的管理類別為Ⅲ類。03-13-06下不屬于本指導原則范圍的其它產品、或者有特殊設計、或者分類編碼未歸類于03-13-06的帶藥球囊擴張導管，注冊申請人可參考本指導原則中適用的內容。

二、 注冊審查要點

注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：

（一） 監管信息

1. 產品名稱

提供申報產品名稱的確定依據。建議使用“球囊擴張導管”作為產品名稱核心詞，以藥物成分、使用部位等作為特征詞，例如，紫杉醇涂層冠脈球囊擴張導管。產品名稱宜使用中文。

2. 注冊單元劃分

藥物涂層球囊擴張導管注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

（1）冠脈藥物涂層球囊擴張導管、外周血管藥物涂層球囊擴張導管、神經血管藥物涂層球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

（2）“標稱壓力下球囊直徑×球囊長度”相同但球囊設計不同（如球囊本體制造材料不同、有無微孔處理等）的球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

（3）藥物涂層配方（包括所含藥物/載藥基質成分、藥物劑量密度、藥物/載藥基質的配方比例等）及藥物加載至球囊的工藝方式不同的產品宜劃分為不同的注冊單元。

（4）整體交換型球囊擴張導管與快速交換型球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

（二） 綜述資料

1. 器械及操作原理描述

（1）產品結構及組成

明確產品的結構及組成，包括附件，并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。建議申請人進一步提供導管軸向剖面圖及球囊折疊結構圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對導管的關鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供橫截面圖。

（2）組成材料

明確產品所有部件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。如產品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結構采用分層/分段結構設計的，如導管管身采用多層結構設計且不同節段材料不同，需逐層/逐段分別進行描述。

申請人需詳細描述藥物涂層相關信息，如涂層成分（包括藥物、載藥基質和/或輔料，其中載藥基質是指任何不涉及活性細胞的有機或無機材料，預期用于藥物涂層球囊擴張導管并設計用于藥物儲存，器械表面局部形成藥物活性和/或促進、阻止、延遲或修改藥物釋放特性的目的，可能是永久或暫時的，包括表面處理如用作底涂層，用作含或不含藥物活性成分的涂層，或有多種輔料和/或藥物活性成分組成；輔料是指除藥物活性成分之外額外添加的物質，為藥物涂層球囊擴張導管產品含藥部分的預期添加的成分，如填充劑、增亮劑、稀釋劑、潤濕劑、溶劑、著色劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH保持劑、聚合物、粘著劑等）、藥物加載方式及機理等，具體可參照以下內容提供。對于藥物，需明確產品中藥物的名稱、結構與組成相關信息（如化學結構式、分子式、分子量、純度等）、理化性質參數（如外觀、色澤、物理狀態、pH值、解離常數（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點或沸點、水分、溶解度、分配系數等）、穩定性信息（如對光、濕、熱的穩定性，固、液態下的穩定性和相互作用的穩定性）及藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發生相關不良事件或召回事件，建議提供相關信息。如藥物已獲得我國或生產國（地區）批準上市銷售的，應提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產國（地區）批準上市銷售的藥物，建議優先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時通過關聯審評或進行了主文檔備案，建議提交關聯/備案信息說明。如藥物未獲得我國或生產國（地區）批準上市銷售的，藥物部分請按照藥品注冊相關要求提交資料。同時，明確該藥物在終產品中的含量、劑量密度（如μg/mm²）并簡述選擇依據。

對于藥物涂層中載藥基質（如適用）需明確載藥基質的類型、尺寸、理化特性及其他參數（如孔隙、質量、密度、分布、玻璃化轉變溫度、熔融溫度等）、在涂層中作用機理、材料的鑒別，混合物應明確各成分的重量百分比；還應提供藥物與載藥基質的配比信息及配比選擇依據；提供載藥基質的相關安全性資料。

對于其它輔料（如適用），應明確輔料的名稱（如中英文通用名、化學名、曾用名）、結構與組成（如結構式、分子式、分子量，高分子輔料應明確分子量范圍、聚合度等；有立體結構和多晶型現象應特別說明）、理化特性以及基本特性（如外觀，顏色，物理狀態、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關性指標等）、境內外批準信息及用途、國內外藥典收載情況等信息。此外，還應詳細描述涂層加載至球囊表面的工藝以及藥物涂層與球囊表面結合或附著的方式。

2. 型號規格

對于存在多種型號、規格的產品，應當明確各型號、規格的區別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規格的結構組成（或配置）、功能、產品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。

3. 包裝說明

說明所有產品組成的包裝信息。宜結合影響藥物涂層材料穩定性的因素，確認藥物涂層是否對包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應的無菌屏障系統信息，以及無菌屏障系統形式是否對藥物涂層產生不利影響。

4. 研發歷程及與同類和/或前代產品的參考和比較

闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，如對藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質、藥物配比、藥物涂層工藝、藥物與球囊結合及藥物釋放機理等異同點進行描述，并說明選擇其作為研發參考的原因。

5. 適用范圍和禁忌證

（1）適用人群：宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如動脈粥樣硬化病變人群、透析患者人群等。

（2）適用病變：宜結合臨床證據對適用病變情況進行進一步具體描述，如小血管原發病變、分叉病變、支架內再狹窄等。

（三） 非臨床資料

1. 產品性能研究

產品性能研究包括產品性能驗證和產品技術要求研究兩部分。申請人應依據產品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗證項目選擇可參見附表1，其中不適用的項目，申請人需詳細說明理由并提供支持性資料。

對于藥物涂層球囊擴張導管的一般性能研究項目，可參考《球囊擴張導管注冊技術審查指導原則》進行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導絲的兼容性、與導引導管/導引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態、扭轉結合強度（如適用）、球囊疲勞或充起時無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時間、流量（如適用）、模擬使用等。

對于藥物涂層球囊擴張導管，還需提供以下研究資料：

1.1藥物部分研究

藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產物/雜質類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；

1.2可降解基質的降解特性及降解產物安全性（如適用）；

1.3藥物劑量密度選擇依據；

1.4載藥基質的選擇依據（如適用）；

1.5醫療器械與藥物的相互作用；

1.6藥物涂層分布研究

1.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對球囊上藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對其中觀察到的表面異常在高倍率下進一步檢查）。表征需在代表整個涂層球囊表面的區域上進行，針對刻痕球囊等具有不同應力區域的產品需評估高應力/應變和低應力/應變的兩個區域。需提供評估時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態，但不宜為折疊狀態）及構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。

1.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應采用定量表征，測量沿球囊表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當的測量位置（如沿球囊有效長度方向和沿球囊圓周方向）和測試次數，測試段數量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對球囊特定特征或標志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結構處等）也應當評估。提供測量時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態）并提供球囊構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

1.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實際區域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。應表征藥物涂層沿球囊有效長度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需提供測試時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態）并提供構型選擇理由。測試段的尺寸（如長度、面積或質量）和被測球囊分段數量的選擇應有合適的理由，縱向均勻性一般推薦測試節段長度在10-30mm之間，如球囊長度允許應至少選擇三個節段，周向均勻性建議至少選擇兩個段。

1.7與術中液體的相容性（如適用）；

1.8磁導航環境下的安全有效性研究（如適用）；

1.9藥物涂層牢固度；

1.10剩余藥量（如適用）；

1.11微粒表征

對于藥物涂層球囊擴張導管，微粒計數研究一方面用于說明制造工藝穩定性，另一方面可為體內安全性提供相關信息，因此需關注微粒的產生情況，宜根據合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對微粒進行計數及分類，并建議對微粒進一步進行化學表征和結晶度表征。表征微粒時，應結合附表2中的相關考慮因素建立合適的方法進行表征。

注冊申請人應根據產品設計輸入要求進一步確認研究項目的充分性，如產品宣稱有特定設計，注冊申請人還應根據產品設計特點設定相應的研究項目。對于藥物涂層球囊擴張導管可進行客觀判定的成品功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。

注冊申請人需說明各項性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。對于自建方法，注冊申請人還需提供相應的依據及方法學驗證資料。

對于性能驗證方案中的每項測試，取樣計劃應能保證每個參數的測量數據具有足夠的代表意義。取樣計劃應能代表產品相關參數的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關雜質等），且能夠充分代表所有的器械設計。取樣應充分代表產品制造的正常波動。對于藥物相關部分，應至少對3個批次產品的含藥部分進行分析。對于指定置信度和可靠性參數的測試，樣本量的大小應有統計學基礎；對于所有的測試，應說明測試樣品數量的合理性。

注冊申請人需提供產品性能驗證報告，驗證報告至少包含以下內容：

（1）驗證目的。

（2）驗證樣品的規格型號及選擇依據。

（3）驗證樣本數量及其確定依據。

（4）驗證項目及其接受標準、試驗方法。

（5）驗證結果及數據分析。

（6）偏差分析（如有）。

（7）驗證結論。

2. 生物相容性評價研究

該產品宜參考GB/T 16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，其中藥物涂層部分對機體的影響一般大于30天，因此，帶有藥物涂層的球囊宜參考持久性血液接觸的植入器械（>30天）進行評價，無藥物涂層的基礎導管或除藥物涂層球囊以外的管體部分宜考慮按照與循環血液接觸時間有限（<24小時）的外部接入器械進行評價，宜重點關注藥物涂層相關長期風險并進行生物相容性評估，如需要進行生物學試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數據合并評估；也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。

對于產品所含藥物可能影響生物學試驗結果的，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。

當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的藥品時，申請人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發生改變。

如產品使局部或系統的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。

可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、致突變風險或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，需說明理由。對應用于神經血管系統的產品，還需進行神經系統毒性評估。

3.生物安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質等具有生物安全風險的產品，應當參考《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》提供相應生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴張導管的無菌保證水平（SAL）需達到10^-6。若滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。

需要注意的是，應評價滅菌工藝對藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應滿足預期設計要求。

5.產品貨架有效期和包裝研究

適當時，申請人可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品的穩定性研究資料，對于藥物相關的穩定性，建議參考藥品相關指導原則進行穩定性研究，如對放置條件的選擇等。

6.臨床前動物試驗

可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的相關建議。

對于藥物涂層球囊擴張導管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質、藥物配比的選擇、產品安全性研究以及所含藥物的藥代動力學研究中，可考慮進行動物試驗。

藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質、藥物配比如已有相關文獻信息、數據庫信息等資料支持的，參考動物試驗相關指導原則進行論證性分析；如為全新設計的，應充分評估新設計引入的風險，必要時通過動物試驗進行評估。

藥物涂層球囊擴張導管的安全性研究應充分評估、確認治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應及安全性。主要觀察指標為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動脈穿孔、急性血栓形成、嚴重限流夾層等嚴重的操作/器械相關并發癥的發生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態學分析、組織病理學分析等。試驗周期應觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機體對藥物的應答反應基本達到穩定狀態、治療部位的組織修復完成。

為評估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動物試驗的藥物安全性結果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨進行，也可以在安全性研究或藥代動力學研究中合并進行。

同時，還宜對藥物涂層球囊擴張導管（終產品）中的藥物開展藥代動力學研究。雖然通常藥械組合醫療器械中的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個時間觀察點，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動態觀察上述部位藥物濃度的出現、達到峰值水平、低于定量限的變化趨勢。體內的藥代動力學研究需考慮多個藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學，如未考慮重疊使用的，應在說明書中警示不能重疊使用。

（四） 臨床評價資料

宜按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關文件要求提交臨床評價資料。注冊申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五） 產品說明書與標簽樣稿

產品說明書中應明確所含藥物，并增加藥物過敏等風險提示。如產品進行了磁導航環境下的安全有效性研究，應在說明書中明確與研究資料相一致的相關信息；否則，需注明不能用于磁導航技術。

三、參考資料

[1] 中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2] 國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監督管理總局令第47號[Z].

[3] 國家藥品監督管理局.醫療器械說明書和標簽管理規定：原國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[4] 國家藥品監督管理局.醫療器械通用名稱命名規則：原國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

[5] 國家藥品監督管理局.醫療器械分類目錄：原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

[6] 國家藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則：原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第187號[Z].

[7] 國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求及說明：國家藥品監督管理局公告2021年第121號附件5[Z].

[8] YY0285.1-2017，血管內導管 一次性使用無菌導管 第1部分 通用要求[S].

[9] YY0285.4-2017，血管內導管 一次性使用無菌導管 第4部分 球囊擴張導管[S].

[10] GB/T 16886，醫療器械生物學評價系列標準[S].

[11] 國家藥品監督管理局.動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）：原國家食品藥品監督管理總局通告2017年第224號[Z].

[12] 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心通告2022年第12號[Z].

[13] 國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）：國家藥品監督管理局通告2021年第75號[Z].

[14] 國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證：國家藥品監督管理局通告2021年第75號[Z].

[15] 國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則：國家藥品監督管理局通告2021年第73號[Z].

[16] 國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則：國家藥品監督管理局通告2021年第73號[Z].

[17] 國家藥品監督管理局、國家衛生健康委.醫療器械臨床試驗質量管理規范：國家藥品監督管理局 國家衛生健康委2022年第28號公告[Z].

[18] GB/T 42062-2022，醫療器械 風險管理對醫療器械應用[S].

[19] 國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則：國家藥品監督管理局通告2022年第8號[Z].

[20] 國家藥品監督管理局、國家衛生健康委.中華人民共和國藥典：國家藥品監督管理局 國家衛生健康委2020年第78號公告[S].

[21] 國家藥品監督管理局.以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則：國家藥品監督管理局通告2022年第3號[Z].

[22] 國家藥品監督管理局.以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則：國家藥品監督管理局通告2022年第3號[Z].

[23] GB/T 39381.1-2020，心血管植入物 血管藥械組合產品第1部分：通用要求[S].

[24] ASTM F3320-18， Standard Guide for Coating Characterization of Drug Coated Balloons[S].

[25] 國家藥品監督管理局.球囊擴張導管注冊技術審查指導原則：國家藥品監督管理局通告2020年第62號[Z].

附表1

具體性能驗證項目

附表2

微粒表征宜考慮的相關因素