【指導原則】血液融化設備注冊審查指導原則

血液融化設備注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對血液融化設備注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對血液融化設備的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于對臨床血液成分進行解凍的設備。根據《醫療器械分類目錄》，產品管理類別為二類，分類編碼為10-01-06。本指導原則僅適用于采用恒溫水解凍原理的設備，微波爐法、射頻法、干熱空氣法等原理的解凍設備不適用。冷沉淀凝血因子設備的解凍部分可參照本指導原則，制備部分不適用。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱

產品命名應符合《醫療器械通用名稱命名規則》要求，可采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準上的通用名稱，如血液融化箱、血漿融化箱、冰凍血漿解凍箱。

2.注冊單元劃分

應按照《醫療器械注冊與備案管理辦法》《醫療器械注冊單元劃分指導原則》要求，著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍等因素進行綜合判定。例如：水浴式產品與隔水式產品，主要為解凍槽存在差異，其他結構組成、性能指標相近，一般可劃分為同一注冊單元。例如：同時具有加熱功能和制冷功能的產品與僅有加熱功能的產品在結構組成上存在較大差異，可以考慮劃分為不同的注冊單元。例如：采用加熱、解凍兩個水箱的產品和加熱、解凍共用一個水箱的產品在結構組成上存在較大差異，可以考慮劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.結構組成

該產品通常由加熱水箱、解凍水箱、循環管路、控制部分等組成。根據解凍水箱中解凍槽（解凍夾、解凍籃）的不同可以分為水浴式和隔水式。水浴式為解凍過程中解凍血袋與水直接接觸，隔水式為解凍過程中解凍血袋與水進行隔離，兩者不直接接觸。

不同生產企業的產品，在結構上存在一定差異，可以與本部分描述不完全一致，組成部分的名稱也不限于文中描述。         

2.產品工作原理

該產品通過提供恒溫水流，實現對冰凍血液成分進行解凍。冰凍血漿在解凍過程中，若解凍水溫過低，血袋受熱不均勻，解凍時間過長，都可能會使纖維蛋白原激活轉化為纖維蛋白，纖維蛋白可形成游離血栓，對患者造成傷害。而解凍水溫過高，解凍時間過長等因素，則會使血漿中的凝血因子（特別是不穩定凝血因子，如V因子和VIII因子）活性減弱或喪失。

申請人應根據產品實際，描述產品主要功能、各組成部件的功能以及區別于同類產品的特征。

2.1加熱水箱：實現將水加熱到設定溫度。申請人需要說明水箱的形式、材料、主要組成；說明加熱方式，如加熱膜、加熱棒。有的產品可提供低于室溫的恒定水流，此時應具降溫部件，如壓縮機等。

2.2解凍水箱：實現解凍水溫與冰凍血袋的熱交換。解凍水箱中有可拆卸的解凍槽，申請人需要說明解凍槽類型，如水浴式、隔水式；說明解凍槽的材料，解凍血袋的放置方式；說明實現解凍水溫度均勻性的控制措施，如利用微型水泵等。有的產品還有擺動裝置，使血袋在解凍過程中按照一定頻率、幅度進行擺動，申請人應說明產品的擺動振幅、擺動頻率。有的產品加熱與解凍共用一個水箱，申請人應說明漏電流的防護措施。申請人需說明產品對解凍用水的要求、更換周期、解凍水污染后的處理措施。

2.3循環管路：實現加熱水箱與解凍水箱之間水的循環流動。申請人需要說明循環泵的性能及水的循環路徑，如循環泵的揚程、功率、水的流量等。

2.4控制部分：可實現對自動進排水，加熱的啟動、停止，解凍過程參數的設置、記錄、顯示、傳輸、異常提示等，可包括控制部件、電子存儲部件、打印機等。申請人需要說明具體的控制部件、控制方式，如編程邏輯控制器PLC、單片機控制等。

3.產品的適用范圍、禁忌證

3.1適用范圍

通常描述為：用于臨床醫療機構或血站對血液成分進行解凍。應明確解凍的血液成分，如血漿、紅細胞、冷沉淀凝血因子等。

3.2禁忌證：暫未發現。

4.產品的不良事件歷史記錄

申請人應關注申報產品注冊周期內的不良事件歷史記錄。

如適用，應當以列表形式對申報產品上市后發生的不良事件的發生時間以及每一種情況下申請人采取的處理和解決方案，包括主動控制產品風險的措施，向醫療器械不良事件監測技術機構報告的情況，相關部門的調查處理情況等進行描述。

可以檢索公開發布的不良事件信息如下：

4.1國家藥品不良反應監測中心發布的“醫療器械不良事件信息通報”及“醫療器械警戒快訊”。

4.2美國不良事件查詢數據庫MAUDE、召回查詢數據庫Recall及按年份查詢警告信（warning letter）。

4.3英國醫療器械警報（MHRA）。

4.4加拿大召回與警戒（Search recalls and safety alerts）。

4.5澳大利亞TGA不良事件（Database of Adverse Event Notifications - medical devices）、召回（System for Australian Recall Actions）及警戒（All alerts）。

4.6日本PMDA。

4.7德國BfArM。

（三）非臨床資料

1.產品的主要風險

申請人（參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》）中的規定，并結合產品本身的特點對產品風險進行全生命周期的管理，如產品的高溫、高濕特性。風險管理活動要貫穿產品設計、生產、上市后使用及產品處理的整個生命周期。風險管理報告可包含風險分析、風險評價、風險控制、風險監測，應符合有關要求，審查要點包括：

1.1是否正確識別醫療器械預期用途和與安全有關特征；

1.2是否系統識別正常和故障兩種條件下的可預見危險（源）；

1.3是否利用風險管理計劃中規定的可接受性準則，對風險進行評價并進行風險控制，也包括綜合剩余風險的可接受性評價。

附件中給出了產品常見的風險要素及示例。由于不同產品的工作原理、結構組成、性能指標存在差異，所以這些風險要素并不是全部，申請人還應根據產品特點確定其他風險并進行有效控制。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

產品技術要求可參照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》等規范性文件進行編制。解凍溫度等性能指標建議參考《血站技術操作規程（2019版）》和《臨床輸血技術規范》要求，并結合產品特征進行制定。

3.1產品型號規格及其劃分說明

產品可按結構組成、技術參數、預期用途等劃分為不同型號和規格。

若產品有多個型號，應提供型號間的主要差異對比表。

若申報產品含有軟件，需要說明軟件組件名稱、軟件發布版本、軟件完整版本命名規則，明確軟件完整版本的全部字段，逐項說明每字段含義等。

3.2解凍性能

3.2.1最大解凍容量：在申請人聲稱的工作方式下，最大的血袋數量。

3.2.2解凍時間

明確解凍時間和再升溫時間，應符合申請人的規定。

再升溫時間：設備預熱完成后，加入最大數量冰凍血袋后，溫度重新上升到設定解凍溫度的時間。

解凍時間：設備預熱完成后，從加入冰凍血袋到解凍完成時間。

3.2.3解凍溫度

血漿：37℃；

冷沉淀凝血因子：37℃；

紅細胞：37~40℃。

溫度的均勻性、波動范圍應符合申請人的規定。

3.3水位監控功能

應有水位監測裝置，當水位低于申請人要求時，應停止加熱并發出異常提示。

3.4溫度保護功能

應提供超溫保護裝置，該裝置應在不超過最高設定溫度+2℃動作，停止加熱，并提供連續的聽覺和視覺提示。

3.5顯示功能

3.5.1設備應有實時溫度顯示，水位狀態顯示功能。

3.5.2明確溫度的顯示范圍、示值誤差。

3.6隔水功能（隔水式適用）

解凍過程中，解凍槽的隔水部件不應漏水。

3.7擺動功能（若適用）

擺動幅度、擺動頻率應符合申請人的規定。

3.8清洗消毒功能

若產品具有清洗或消毒功能，應明確清洗流程，消毒方式、消毒參數。

3.9噪聲

產品工作噪聲應≤65dB（A）。

3.10軟件及網絡安全要求

應符合《醫療器械軟件注冊審查指導原則》《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則》的要求，如軟件的功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環境（若適用）、性能效率（若適用）等要求，且應與說明書中的功能描述一致。

3.11安全性能

電氣安全應符合GB 4793.1、GB 4793.6的要求。

電磁兼容應符合GB/T 18268.1的要求。

3.12其他

產品具有的其他特定功能，應制定相應的指標。如二維碼掃描功能等。

 4.產品檢驗報告

檢驗報告需要注明產品型號規格，樣品描述應與產品技術要求的部件名稱和型號等信息保持一致。

申請人應按照注冊單元進行產品檢驗，檢驗結果需要覆蓋注冊單元內所有產品型號規格或配置。典型檢驗產品需要考慮結構組成、性能指標、預期用途等，一般選取功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品型號規格或配置，并提供檢驗典型性說明。

如果檢測一個型號不能覆蓋其他型號的全部性能功能，則可對其他型號不能覆蓋的部分進行差異檢測。技術審評重點關注檢測內容是否與產品技術要求一致。例如：是否選取具有擺動功能、消毒功能等功能最全的產品，是否選取了解凍溫度類型最多的產品作為典型產品。

5.研究資料

5.1產品性能研究

申請人需提供產品非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。列表逐項說明產品性能指標條款的來源和制定依據。

申請人需說明適用的標準或方法，解釋引用或采用的理由。關于適用標準中的不適用條款，需要提供必要的說明。如冷凍血液成分的解凍溫度，可參照《血站技術操作規程（2019版）》《臨床輸血技術規范》的要求，并結合產品自身特點進行制定。

申請人可結合綜述資料中描述的產品工作模式、結構特征等，提供相應的驗證資料。如對產品聲稱冷凍血液成分的解凍容量、解凍溫度、解凍時間、解凍終點、最大負載下的水溫波動范圍等，提供相應的研究資料。如產品若采用加熱和解凍共用一個水箱，申請人應對漏電流的防護措施有效性進行驗證，產品若采用隔水式解凍，申請人應驗證產品水箱結構形式、隔水材料等對導熱性能的影響，是否會延長解凍時間。產品若具有擺動功能，申請人應驗證在最大振幅、最大頻率下是否會對冰凍血袋的質量造成影響。申請人需驗證產品最大解凍負載情況下，解凍用水更換周期合理性，解凍水污染后的處理措施有效性。

5.2清洗消毒工藝研究

該產品為體外使用設備，為非無菌產品。申請人宜結合綜述資料，說明推薦的消毒工藝（方法和參數）以及所推薦消毒方法確定的依據。要考慮血袋破損、解凍水污染等條件下，水箱、管路的清洗、消毒要求。若適用，建議說明不同消毒劑的消毒效果，提供相關研究資料。

5.3穩定性研究

5.3.1使用穩定性

申請人可參考《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》，提供產品使用期限的研究資料。申請人應充分考慮產品高溫、高濕的工作特性。

若含有高分子材料的隔水部件，申請人應提供使用次數及時間的驗證資料。

5.3.2運輸穩定性

申請人需提供運輸穩定性和包裝研究資料。申請人應結合聲稱的運輸條件開展包裝和運輸試驗研究，證明運輸過程中的工作條件不會對醫療器械造成不利影響。

申請人可參照GB/T 14710等相關標準，提供產品環境試驗的研究資料。申請人應結合聲稱的工作條件開展環境試驗研究，并論述研究設置的合理性。證明在測試后，產品的性能、功能滿足使用要求。

5.4軟件及網絡安全研究

申請人可以依據《醫療器械軟件注冊審查指導原則》，提供軟件研究資料。軟件研究報告需覆蓋全部軟件組件，并建議關聯綜述資料描述的產品功能。其軟件安全性級別定義為中等（B級）。

申請人需描述軟件完整版本的全部字段和字段含義，逐項針對字段進行舉例說明，并確定軟件完整版本和發布版本。

申請人可以參照《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則》提供網絡安全研究資料。

5.5其他

根據產品的具體特性，需提供的其他研究資料，如產品具有的清洗消毒功能等。

6.其他資料

血液融化設備、冰凍血漿解凍箱屬于列入《免于臨床評價醫療器械目錄》中的產品，申請人應按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》，從基本原理、結構組成、性能要求、預期用途等方面，證明產品的安全有效性，提供與《免于臨床評價醫療器械目錄》的對比說明資料。若經對比，存在其他差異的，還應提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

表1 血液融化設備、冰凍血漿解凍箱免于臨床評價描述

（四）臨床評價資料

若產品不在《免于臨床評價醫療器械目錄》的描述之中，或不能證明與已獲準境內注冊的產品具有基本等同性，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件要求進行臨床評價。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書和標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關標準的要求。同時還應關注以下內容：

1.最大解凍容量、解凍溫度范圍、最長解凍時間；

2.解凍水箱等容器管路的清洗方法；水垢的清除方法;

3.若含有過濾裝置，應明確維護要求及更換周期；

4.應有安全性方面的提示，如高溫燙傷等；

5.軟件發布版本、軟件功能、網絡安全（若適用）；

6.常見故障及排除方法，若有故障代碼，應說明對應的故障類型;

7.水質要求，更換頻率的要求。

三、參考文獻

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[24]高峰.輸血與輸血技術[M].北京:人民衛生出版社,2003.

附件

表2 產品常見的風險要素及示例