【指導原則】呼吸機同品種臨床評價注冊審查指導原則

呼吸機同品種臨床評價注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人開展呼吸機同品種臨床評價，同時為技術審評部門審評呼吸機同品種對比臨床評價資料提供參考。

本指導原則明確了呼吸機產品同品種臨床評價的要求和適用情形，申請人可依據產品的具體特征確定其中內容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應的科學依據，并依據產品的具體特征對臨床評價資料的內容進行充實和細化。呼吸機產品臨床評價按照本指導原則相關內容進行，需開展臨床試驗的產品，臨床試驗設計可參考《治療呼吸機臨床評價技術審查指導原則》中“二、臨床試驗的基本要求”的相關內容。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于治療呼吸機、急救和轉運用呼吸機、高頻振蕩呼吸機等用于生命支持的呼吸機產品，也適用于用于生命支持的無創呼吸機。按現行《醫療器械分類目錄》，分類編碼為08-01-01、08-01-02、08-01-03、08-01-04，管理類別為III類。

帶有深度學習參數計算/優化或生理閉環控制功能的呼吸治療產品、高頻噴射呼吸機等不適用于本導則，上述產品可參照本指導原則中適用部分的要求。

二、同品種臨床評價基本要求

（一）同品種醫療器械的選擇

申請人在選擇同品種醫療器械時，建議考慮如下方面：

同品種器械宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征相似的設備，必要時可選用多個同品種器械。技術特征方面首要考慮通氣模式、基本原理等要素，建議選擇包含相同的通氣模式或原理、通氣波形基本等同的通氣模式的產品進行同品種對比；工作原理和作用機理存在較大差異的通氣模式不宜直接對比，如高頻振蕩通氣與常規通氣模式。

申報產品包含多個型號時，可選擇一個或多個通氣模式、適用人群、功能參數最為全面的型號作為代表型號開展臨床評價。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

呼吸機產品的適用范圍通常為預期在專業醫療機構內部的重癥監護環境使用或在專業醫療機構內部進行轉運時使用。用于對患者（依據體重或年齡劃分）進行通氣輔助及呼吸支持。

對比申報產品和同品種產品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議考慮以下內容（包括但不限于）：

1.適應癥

2.適用人群（可依據體重或年齡劃分）

3.使用環境（醫院、院內轉運等）

4.磁共振兼容性能（如有）

5.產品包含的臨床功能（如預設體重計算潮氣量、肺順應性估計等）

6.禁忌證、防范措施和警告

7.高頻振蕩模式還需對比宣稱的生理功能

其中適用人群、適應癥與宣稱的生理功能是重點考慮項目。

（三）技術特征的對比

技術特征部分的對比，原則上所列內容中適用的宜均進行對比，盡可能通過對比顯示的與同品種產品的相同性證明申報產品安全有效性，若部分內容（如算法原理，計算公式等）同品種無法獲知相關信息，亦可作為差異項，提供針對差異部分安全有效性的證據。

1.基本原理

明確申報產品與同品種產品的控制類型（如電控型、氣控型），驅動類型（如氣動型、電動型）、通氣類型（如無創通氣、有創通氣等）、氣動原理圖等。包含高頻振蕩功能的，需說明振蕩原理和相應的生物學效應及作用機理。

2.結構組成

明確申報產品與同品種產品的結構組成。一般呼吸機結構組成可包括氣路模塊（如渦輪驅動或壓縮機供氣、壓力傳感器、流量傳感器等），功能模塊（如二氧化碳模塊、呼吸力學模塊、血氧模塊），功能附件（如脈搏血氧探頭、食道壓測量組件、CO₂傳感器、順磁氧傳感器），供電組件（例如電池、電源適配器、網電源線），電子系統，顯示器，機械機構等，產品還可配有臺車、支撐臂等機械附件。高頻振蕩呼吸機還需明確實現振蕩的元器件，振蕩膜片或電磁閥。

3.性能要求

根據申報產品特點及具體設計特征，性能參數對比可從以下方面進行考慮：

（1）通氣功能

呼吸機產品可能存在不同通氣類型、通氣模式、適用人群等要素的組合。其中，適用人群可能包括成人、小兒、嬰幼兒、新生兒；通氣類型包括無創通氣類型和有創通氣類型等，不同通氣類型可以包含多種通氣模式。通氣模式常規包括容量控制通氣、壓力控制通氣、高頻振蕩模式；還可包括一些混合通氣模式或添加呼吸觸發的通氣模式，常見的有雙水平通氣、同步間歇指令通氣、壓力支持通氣、以容量為目標壓力控制的通氣模式等類別。

通氣波形是機械通氣輸出的關鍵因素，不同類型的通氣模式在波形原理、生理學效應等方面可能存在較大差異，而不同人群（如成人與新生兒）之間，潮氣量、壓力值的設置原則存在很大差異，呼吸機的安全有效性一般通過相同適用人群下波形對比等同予以確認，故建議將通氣功能拆分為多個獨立的評價單元（適用人群*通氣類型*通氣模式）與同品種產品相同的評價單元分別進行對比，如成人*有創通氣*壓力控制通氣模式等。

其中，通氣模式對比包括通氣模式的實測波形，并給出申報產品的波形原理圖。實測波形均需包括流速—時間波形、壓力—時間波形、容量—時間波形等。實測波形要求及測試報告模板可參考附件的相關內容。

波形對比的潮氣量/壓力值等需根據不同適用人群臨床應用的典型值分別測試，典型值的選擇應當充分論述選擇依據，常規可考慮極大值/極小值或臨床上針對不同人群常規使用的參數值等。波形對比測試前明確不同典型參數下的波形參數差異接受限值，并給出合理性依據。

（2）控制參數

一是輸出控制參數，如峰值壓力、潮氣量、呼吸頻率、吸呼比、呼吸末正壓等，一般可由醫生設置、調整。此類參數需對比調節范圍、誤差要求及初始默認值；

二是預設的觸發參數，如支持/輔助通氣中的吸氣、呼吸觸發功能，需對比觸發方式（包括原理公式、靈敏度等參數）、觸發信號類型及精度要求、觸發閾值的設置范圍、默認值和調節步進、觸發的延遲等。

三是漏氣補償如有手動調節參數時，應對比相關參數，如補償方式（壓力調節、容量調節、氧氣濃度調節）、觸發方式（包括閾值設定的范圍、靈敏度等參數）、漏氣估計、補償效果和延遲、過補償、欠補償的評估等。

（3）監測參數

一是可直接測量顯示的參數，如流量/流速、CO₂濃度、血氧水平、食道壓等，一般需對比監測范圍、監測精度；

二是由其他參數計算獲得的參數，如順應性、肺牽張指數、呼吸功、淺快呼吸指數等，一般需對比輸入參數來源與精度要求、計算原理/公式。

其中，某些監測參數（如食道壓、順應性、肺牽張指數等）可以表征患者呼吸系統狀態或疾病嚴重程度，并對醫師評估患者自主呼吸功能或調節呼吸機治療參數起到指示或參考作用，此類監測參數還需明確其臨床意義。

（4）報警及其他參數

包括報警參數的設置范圍、默認值；呼吸系統泄漏量、吸氣閥峰值流速等其他參數。

4.軟件核心功能

呼吸機軟件一般用來控制呼吸機的運行或顯示患者相關生理參數，其核心功能包含對各項參數的控制、監測、報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如自動流速調節、預設體重計算潮氣量、快速充氧等功能。需明確與控制參數、監測參數和臨床功能相關的軟件功能的算法原理、輸出原則和輸出形式，給出設計依據，可為其他同品種的對比，亦可為引用的臨床指南、共識等資料。

（四）等同性判定

各評價單元（適用人群*通氣類型*通氣模式）的實測波形對比，若波形的周期、外形相同，且拐點、幅值、斜率和PEEP值差異較小或差異通過科學證據證明安全有效性的，則可認為通氣波形等同。包含高頻振蕩通氣的，除上述對比項目外，還需提供振蕩峰值、頻率，波形包絡，吸氣階段潮氣量、平均壓力、峰值壓力、通氣量相同的對比；對于需要疊加常規通氣模式的高頻振蕩通氣，還需對比疊加后的參數。上述參數與同品種產品基本相同，則可認為通氣波形等同。

申報產品所有通氣功能評價單元的通氣波形均與同品種產品等同，且其他差異可通過非臨床驗證，確認其安全有效性的，則可認為申報產品與同品種產品等同。

針對通氣功能以外的常見的其他差異，可考慮的安全有效性證據舉例如下：

1.氣動原理圖、氣路設計存在差異的，需考慮分析論證氣動原理圖的等同性（含輸出壓力、容量、流速、氧濃度等），或提供申報產品氣動原理的計算機/數學模型結果論證設計的合理性。

2.氣體驅動類型（如高壓氣體驅動與內部渦輪或者壓縮機驅動）的差別需提供申報產品氣流穩定性測試（最低一小時），輸出壓力范圍對比等論證安全有效性。

3.報警參數的差異一般可結合臨床指南、專家共識、臨床文獻等方式說明其設置的安全有效性。

4.參數名稱存在差異，但其類型、定義和計算原理相同（如窒息通氣時間和吸氣時間）或者兩參數間為學術界公認的等同變體（如吸氣暫停和吸氣流速），可提供相關說明論證安全有效性（如解釋說明和計算公式）。

5.參數定義存在差異，但申報產品參數由同品種產品的某些參數計算而來，且已有臨床應用中采用相關參數進行呼吸機的控制和報警（如時間常數由阻力和順應性計算而來） 或者參數計算公式為公認且得到已有臨床實踐認可（如肺過度膨脹系數、肺牽張指數等），可提交相關參數用于呼吸機控制的合法獲得臨床文獻數據論證其安全有效性。

（五）同品種臨床數據總結

同品種產品在臨床應用時產生的安全有效性數據，可以為申報產品提供臨床證據。宜結合產品技術成熟度、風險程度、同類產品風險受益的確定與否等條件，綜合考慮提供同品種產品上市前和/或上市后臨床數據。風險較高或風險受益不完全確定的功能、應用，需要結合更加廣泛、全面、充分的臨床數據評價其安全、有效性。

常見的同品種產品臨床數據包括但不限于以下幾種：

1.不良事件；

2.臨床試驗數據；

3.臨床文獻的數據；

4.臨床經驗數據；

5.臨床風險相關的糾正措施。

目前臨床上對于呼吸機的不良事件認知成熟，其不良事件與并發癥一般以排痰困難、氣壓傷、感染、死亡等較為常見。對于技術較為成熟，臨床應用廣泛、風險受益認知較為充分的產品/功能，需提交同品種產品上市后的不良事件及與臨床相關的糾正措施數據。對于技術特征相對較新、同類產品臨床應用較少、風險受益認知尚不充分的產品/功能，還需依據具體情況，提交同品種產品的臨床文獻數據、臨床經驗數據。

文獻數據和臨床經驗數據等的檢索、各數據集的整理、分析等，參照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的相關要求。

不良事件、與臨床風險相關的糾正措施數據可整機進行評價。其他數據，針對具體評價目的收集的數據，需按評價目的不同，分別進行分析。同品種數據僅需對本次申報相關的部分進行收集，無關部分可注明。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].

[3]國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會.醫療器械臨床試驗質量管理規范:國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會令第25號[Z].

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[5]國家食品藥品監督管理總局.總局關于發布醫療器械分類目錄的公告:國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

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[7]邵肖梅,葉鴻瑁,丘小仙.實用新生兒學（4版）[M].北京:人民衛生出版社,2012.

[8] 薛新東.兒科學（供8年制及7年制臨床醫學等專業用）（2版）.北京:人民衛生出版社,2010. 

[9]中華醫學會呼吸病學分會呼吸危重癥醫學學組. 急性呼吸窘迫綜合征患者機械通氣指南（試行）[J].中華醫學雜志，2016，96（6）：404-424.

附錄        

申報產品與同品種產品在各通氣模式下

實測波形對比要求及報告舉例

一、測試總體要求

申請人在對比測試前，需制定測試方案，明確測試方法、測試的環境、設備情況（如氣體分析設備的性能參數、模肺的基本狀態等）、測試時間、人員、可接受原則和結果分析方法等信息。測試中有相關標準的需優先采用標準所規定的方法，無標準的需采用科學設計的測試方法。

二、測試方法考慮要素舉例

對各通氣波形進行實際測試對比時，需至少選擇三個周期以上的穩定波形，選取各模式的波形外形及關鍵參數（如周期、斜率、幅值、拐點）進行對比。測試時需考慮測量可重復性和基線偏移、零點漂移等問題，如可進行3~5次重復的系統連接與測量取得均值，并分析重復測量的一致性。

三、波形對比測試報告模板

1.測試條件

說明測試的時間、地點及實施人員等信息。

2.測試方法

需詳述各通氣模式波形對比測試的具體方法

3.測試設備

需明確測試使用的測量設備信息（如型號、制造商、測量量程、精度、最后一次校準日期或校準到期日期等），申報產品和同品種產品信息（名稱、型號、通氣模式、運行狀態等）。常規的測量設備一般包括氣體流量分析儀、鐵肺、秒表、聲壓計、密歇根肺等）。具體可參考表1和表2。

表1 申報產品與同品種產品實測波形對比的測量設備信息

表2 申報產品和同品種產品信息

申報產品與同品種產品實測波形對比設備連接示意圖一般需包括明確模擬肺、被測呼吸機、氣源、氣體流量分析儀等適用的設備連接關系。

圖1 申報產品與同品種產品實測波形對比設備連接示意圖

4.測試結果

4.1 VCV模式

4.1.1具體參數選擇

                                           圖2 申報產品原理波形圖及相關參數

表3 申報產品與同品種產品實測波形對比測試參數

4.1.2實測波形對比圖及參數

實測波形對比圖應當在統一的坐標系體系下繪制（如相同的X、Y軸范圍、比例尺和最小顯示刻度），并在對比圖后列舉實測波形的各項關鍵參數，具體可參考表4，亦可制定其他合適的列舉方式。

表4 實測波形參數舉例

4.2 PCV模式

5.測試結果分析

說明實測波形中各參數的選擇依據。分析論證測試結果的可接受性。

6.附錄

附錄中需給出測試的現場布置照片和器械連接照片，對照與實驗器械標簽/銘牌照片等信息。

注：此處僅為舉例，申請人亦可采用其他合理的報告形式。