二、重復性

該條款旨在考量單個傳感器在短時間內測量的重復性。

標準差SD：       

三、響應時間

響應時間旨在證明傳感器電極信號可在適當時段內對葡萄糖濃度的變化作出響應。

響應時間T=T穩態-T移入

其中，T穩態表示該傳感器移入葡萄糖溶液后達到95%穩態電流的時間

T移入表示移入葡萄糖溶液的時間

四、穩定性

該條款旨在考量傳感器在整個使用壽命范圍內的穩定性。

五、溫度響應

該條款旨在考量模擬人體體溫變化時，傳感器的性能變化。

傳感器葡萄糖濃度線性偏差的范圍

六、 傳感器的抗干擾性

該條款旨在考量某些藥物成分等對于傳感器性能的干擾。

葡萄糖濃度值影響=干擾物樣本葡萄糖濃度值的平均值-對照樣本的葡萄糖濃度值的平均值。

樣本數據：X_1, X_2,…, X_n

平均值：

七、氧氣響應

八、啟動時間

啟動時間=顯示第一個數據點的時間-傳感器連接到發射器的時間。

九、發射器的線性相關系數

    線性相關系數：

理論電流值=V/R

其中V表示發射器激勵電壓

     R表示傳感器電阻

十、平均絕對相對差（MARD）

一個程序或系統的測量值與匹配的參考值（或真實值，如有）之間絕對相對偏差（ARD）的預期值。通常通過以i為索引的N個測量值/參考值對的絕對相對差平均值來估算，可表示為：

十一、與參考值的20/20%一致率

一致性是準確性的評價指標之一，可通過一致率表示。是計算CGM值落在相應參考值的指定范圍內的百分比。20/20%一致性通過計算CGM讀數在參考值20%范圍內的百分比，比較CGM與血糖值的一致性。低參考值下的比較通常采用差值20mg/dL（采用濃度單位）來表示。mg/dL與百分比的界限X由制造商定義。

A=(（CGM測量值-YSI參考值）偏差在±20%的配對數/總配對數)*100%

    A表示當血糖濃度大于Xmmol/L時，與參考值偏差在±20%范圍內的結果的百分數

B=(（CGM測量值-YSI參考值）偏差在±20 mg/dL(1.1 mmol/L)內的配對數/總配對數)*100%

B表示當血糖濃度小于或等于Xmmol/L時，與參考值偏差在±20 mg/dLl(1.1 mmol/L)范圍內的結果的百分數

與參考值的20/20%一致率=A+B

十二、配對絕對相對差（PARD）

持續葡萄糖監測（CGM）的性能指標，在數學上與平均絕對相對差相似。配對絕對相對差不是將CGM系統測量值與葡萄糖參考測量值進行比較，而是將同一患者同時佩戴的兩個CGM系統的匹配測量值進行比較：

其中有N對CGM測量值（一個來自CGM1，一個來自CGM2）；注：配對絕對相對差是衡量CGM系統精確性的一個指標。

十三、警示（alert）-旨在提請用戶注意危險或非危險狀況，如葡萄糖讀數接近低血糖或高血糖閾值；

注：警示可以包括與葡萄糖水平無關的狀況，例如，“傳感器壽命即將結束”或“信號丟失”。

十四、報警（alarm）-旨在提請用戶注意潛在的危險狀況。

十五、警示閾值( alert threshold)–觸發警示的葡萄糖濃度或葡萄糖濃度變化速率。

十六、高血糖閾值(hyperglycemia threshold)–由臨床醫生確定的高葡萄糖水平；

注：高血糖閾值不必與高血糖的警示閾值相同。

十七、低血糖閾值(hypoglycemia threshold)–由臨床醫生確定的低葡萄糖水平；

注：低血糖閾值不必與低血糖的警示閾值相同。

十八、低血糖事件(hypoglycemic event)–葡萄糖水平達到或低于低血糖閾值的一個或多個實例；

注：在這一時間間隔內，葡萄糖水平多次低于低血糖閾值被視為一次低血糖事件。

十九、高血糖事件(hyperglycemic event)–葡萄糖水平達到或超過高血糖閾值的一個或多個實例；

注：在這一時間間隔內，葡萄糖水平多次超過高血糖閾值被視為一次高血糖事件。

二十、正確警示率(true alert rate)

CGMS發出警示且在警示前后一定時間間隔內EKF或YSI檢測血糖達到警示設定值的次數百分比。

二十一、錯誤警示率(false alert rate)

CGMS發出警示且在警示前后一定時間間隔內EKF或YSI檢測血糖并未達到警示設定值的次數百分比。

錯誤警示率=1-正確警示率；

二十二、正確檢測率（correct detection rate）

參考血糖值達到警示設定值前后一定時間間隔內，CGM設備發出警示的次數百分比；

二十三、錯誤檢測率(missed detection rate)

參考血糖值達到警示設定值前后一定時間間隔內，CGM設備沒有發出警示的次數百分比；

錯誤檢測率=1-正確檢測率。

附件5  

工廠校準研究資料

以電化學為基本原理的CGMS，在測量組織間液葡萄糖濃度時通常需要校準。

校準是指將傳感器監測到的電流型號轉化為血糖信號的過程，傳感器的靈敏度代表校準因子，用于將傳感器電響應轉換為血糖值（從校準時間點開始）。校準過程需要用戶進行每日血糖（ Blood Glucose，BG）測試，傳感器對血糖的靈敏度可以根據一個傳感器的電流值及其相應的時間匹配BG讀數計算得到。校準過程有幾個缺點，首先是增加用戶的使用負擔，每次校準都需要痛苦和耗時的BG測試；其次用戶校準過程的不規范影響BG測試的準確度，從而影響傳感器系統的準確性。

對于工廠校準產品，申報企業應描述產品工廠校準的原理及實現方法，并設計評估指標及評估方法進行驗證，評價工廠校準CGMS的性能。

一、研究概述

申報企業應描述工廠校準的基本原理、實現方式、影響傳感器準確度的關鍵因素及研究內容。

（一）基本原理

申報企業應描述產品工廠校準的原理及關鍵因素，比如：

實現傳感器工廠校準的基本原理是根據傳感器在體外測試的靈敏度來預測其在患者體內佩戴的靈敏度，并且在佩戴期間，保持傳感器的靈敏度。

（二）實現方式

申報企業應提供工廠校準算法建立的流程圖，描述算法建立的步驟：如，傳感器制備；體外測試；根據線性測試輸出CODE；測試后的傳感器滅菌后進行體內測試；獲得傳感器體內測試的響應電流數據，通過體內的傳感器響應電流數據與參考血糖數據建立算法模型，并將體外線性測試輸出的CODE碼引入算法模型，建立修訂系數；驗證算法系數；算法優化；固化算法；算法驗證。

（三）影響傳感器準確度的關鍵因素

如生產過程穩定，生產到使用期間靈敏度不能改變，佩戴期間靈敏度穩定，體外測試靈敏度與體內實際靈敏度相關。

（四）研究內容

為了實現工廠校準，開展的相關研究內容包括不限于：

1．傳感器靈敏度一致性研究資料，即經工廠校準的傳感器靈敏度應保持一致或保持同一規律變化；

2．多批次傳感器體內外靈敏度相關性的研究資料，可根據體外靈敏度準確預測體內靈敏度；

3．在使用期間保持傳感器靈敏度的研究資料；

4．在貨架壽命期間，保持靈敏度的研究資料。

5. 其他研究,如算法驗證及算法優化過程中開展的以臨床性能（平均絕對相對差（MARD）、與參考值的20/20%一致率、共識誤差柵格分析、Clarke誤差柵格分析等）為評價指標的體內研究資料。

各項研究均應分別提供研究方案及研究報告。

二、研究方案

 （一）試驗設計

申報企業應基于產品工廠校準原理，設計評價指標及評價方法，如：

1．傳感器靈敏度一致性研究

基于批次工廠校準技術，進行工廠校準的集成式傳感器，應評估同一批次生產的傳感器靈敏度一致性，可以批內傳感器靈敏度的變異系數（CV）為評價指標，制造商也可自行規定評價指標。

基于單個產品校準技術，進行工廠校準的集成式傳感器，應提供多個批次的傳感器的工廠校準參數和傳感器在至少三個不同濃度的葡萄糖溶液中的靈敏度研究資料。

測定靈敏度時，應評估至少3個不同葡萄糖濃度下傳感器電流響應，包括低、中和高濃度葡萄糖。檢測環境的溫度應保持穩定，在合理的受控溫度下進行測試。

2．多批次傳感器體內外靈敏度相關性研究

設計體內試驗，納入受試者佩戴傳感器進行試驗，測定傳感器體外測試靈敏度與體內實際靈敏度之間的相關系數。

傳感器在體內的靈敏度通過采集受試者指尖血或靜脈血血糖值，并與數據傳輸頻率最相近的傳感器的電流響應值來計算。佩戴時間為產品預期使用時間，應進行時間冗余設計，每天至少采集3次指尖血/靜脈血血糖值用于計算體內靈敏度。體內靈敏度取產品預期使用時間內多日測試的靈敏度均值。

傳感器在體外的靈敏度測試方法與上述“傳感器靈敏度一致性研究”相同。

3．傳感器在使用期間的靈敏度分析

應通過體外測試和/或體內測試，評估傳感器在宣稱使用時間內，在體外體內環境下靈敏度，使用期間應進行時間冗余設計。若只適用體外測試則需要額外解釋僅進行體外測試的合理性。

（1）體外測試

應在模擬體內組織間液的檢測環境下進行初始試驗，評估至少3批不同葡萄糖濃度下傳感器電流響應的穩定性或變化趨勢。

應明確模擬體內組織間液的成分并提供制定依據，檢測環境的溫度應保持穩定，氧含量應符合制造商要求（如適用）。

（2）體內測試

設計體內試驗，納入受試者佩戴傳感器，通過采集受試者指尖血血糖值/靜脈血，并記錄與數據傳輸頻率最相近的傳感器的電流響應值，評估傳感器在體內環境下的靈敏度穩定性或變化趨勢。如靈敏度變化趨勢有較強一致性，應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過體內試驗的算法模擬分析進行驗證，提交算法可追溯文檔；如靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過體內試驗的算法模擬分析進行驗證，提交算法可追溯文檔。

4．貨架壽命期間保持傳感器靈敏度

應采用實時老化的方法，評估傳感器在預期儲存條件及貨架有效期內靈敏度變化。申報企業應定義評價時間點（如0月，1個月，3個月，6個月，9個月，12個月……），并提供依據。

（二）接收準則

申報企業應明確在“試驗設計”中各項測試指標的接收準則，并提供依據，如：

1．傳感器靈敏度一致性研究

同一批次內傳感器靈敏度的變異系數（CV）應符合制造商規定。采用其它靈敏度賦值方式，需提供對應研究文件。

2．多批次傳感器在體內外靈敏度相關性研究

傳感器在體內外靈敏度應具有高度相關性，比如，二者為線性關系，其線性相關系數r應符合制造商規定。制造商也可自行規定評價指標。

3．傳感器在使用期間的靈敏度分析

若傳感器在使用期間的靈敏度相對穩定，可參考如下標準：

（1）體外測試：電流響應的平均變化率應符合制造商規定。

（2）體內測試：傳感器靈敏度的均值變化應符合制造商規定。

若傳感器在佩戴期間的體內靈敏度發生較大變化，應分析變化趨勢。如變化趨勢有較強一致性（例如靈敏度持續勻速降低，發生概率大于85%），應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過體內試驗的算法模擬分析進行驗證，同時提交算法可追溯文檔；如趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過體內試驗的算法模擬分析進行驗證，同時提交算法可追溯文檔。

4．傳感器在貨架效期內靈敏度分析

若傳感器靈敏度較為穩定，則靈敏度均值變化應符合制造商規定；在貨架有效期內靈敏度均值變化應符合制造商規定�；蜢`敏度的變化存在一定規律，可以應用算法或策略來應對該變化趨勢，滿足系統準確性的要求；貨架有效期內靈敏度變化存在一定規律，可以應用算法或策略來應對該變化趨勢，滿足系統準確性的要求，需提供對應研究文件。

（三）樣品準備

1．傳感器靈敏度一致性研究

應采用隨機三批生產的傳感器或傳感電極或傳感電極與發射器整機作為樣品進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據。

2．多批次傳感器體內外靈敏度相關性研究

對于體內靈敏度測試，應至少采用隨機三批生產的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據。

對于體外靈敏度測試，應至少采用隨機三批生產的傳感電極或傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據。

3．傳感器在使用期間的靈敏度分析

（1）體外測試：應采用同一批次生產的傳感電極或傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據；

（2）體內測試：應采用同一批次生產的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據。

4．貨架有效期內保持傳感器靈敏度研究

應采用同一批次生產的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據。

（四）體內測試研究方案內容

體內測試研究方案應參考臨床試驗方案的要求提供，包括不限于以下內容：

1.試驗題目或代號；

2.所有參與研究的研究機構/單位和申請人的名稱、地址及聯系方式；

3.試驗項目負責人和參加試驗的主要人員姓名和職責；如存在多場所研究的情況下，應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容；

4.試驗研究依據的試驗標準、指導原則或者文獻等；

5.試驗目的和背景信息（包括產品更改信息）；

6.受試器械和對照描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規格、批號、保存期限、保存條件。提供受試器械、對照、型號規格選擇的合理性說明等。

7.試驗用藥物和配用器械的相關信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規格等；

8.受試者信息、基線數據，數量及制定依據、年齡、性別、分組方法、健康狀況、入排標準等信息；

9.受試器械和對照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

應提供采血計劃，明確采血頻次，采血天數。

10.試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續時間；

其中佩戴時間應不低于產品預期使用時間并應設定合理裕量。

11.數據統計處理方法；

12.方案偏離處理方法；

13.檔案的保存時間和地點。

14.數據來源合法性聲明。

三、數據分析

（一）傳感器靈敏度一致性研究

計算同一批次內各傳感器的靈敏度數值，分別計算每一批次內傳感器靈敏度的變異系數，結果應滿足“ 接收準則”的要求。

（二）多批次傳感器體內外靈敏度相關性研究

分別計算測試樣品在體內及體外的靈敏度，以體外靈敏度為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，通過線性擬合計算線性相關系數，結果應滿足“接收準則”的要求。

（三）在使用期間保持傳感器靈敏度的研究

若傳感器在使用期間的體內靈敏度相對穩定，則應依照測試進行分析：

1.體外測試：以測試時間為橫坐標、響應電流為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內響應電流的平均變化率，結果應滿足“接收準則”的要求；

2.體內測試：以測試時間為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內，每一天的體內靈敏度均值，均值的變化應滿足“接收準則”的要求。

若傳感器靈敏度變化趨勢有較強一致性（例如持續勻速降低，發生概率大于85%），應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過體內試驗的算法模擬分析進行驗證，，提交算法可追溯文檔；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過體外試驗的算法模擬分析進行驗證。靈敏度變化的驗證結果應滿足“接收準則”的要求，提交算法可追溯文檔。

（四）貨架有效期內保持傳感器靈敏度研究

以測試時間為橫坐標、靈敏度為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內，每一評價時間點的靈敏度均值，均值的變化應滿足“接收準則”的要求。

四、研究報告

研究報告至少應包括以下內容，表格可參考表1-表4：

（一）傳感器靈敏度一致性研究

列出隨機三批生產的傳感器或傳感電極樣品的靈敏度，以及批內樣品靈敏度的變異系數；

（二）多批次傳感器體內外靈敏度相關性研究

以體外靈敏度為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，分析傳感器在體內外靈敏度相關性，計算相關性系數；

（三）傳感器在使用期間的靈敏度研究

1．體外測試：以測試時間為橫坐標、響應電流為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內響應的波動變化的上下限值、變化率及平均變化率；

2．體內測試：以測試時間為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內，每一天的體內靈敏度及均值。

若傳感器靈敏度變化趨勢有較強一致性，應描述算法對該趨勢的應對策略，并提供體內試驗的算法模擬分析驗證報告，提供算法可追溯文檔；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并提供體內試驗的算法模擬分析驗證報告，提供算法可追溯文檔。

（四）在貨架壽命期間保持靈敏度的研究

以測試時間為橫坐標、靈敏度為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內，每一評價時間點的靈敏度及均值。若靈敏度變化較大，應描述算法對該變化的識別方式及應對策略，并提供體內試驗的算法模擬分析驗證報告。

表1 傳感器靈敏度及CV值

表2 傳感器在體外測試條件下的響應電流情況

表3 傳感器在體內測試條件下的靈敏度情況

注：表中的n為申報企業聲稱的產品最長可持續監測時間。

表4 傳感器貨架有效期內的靈敏度情況

注：表中的評價時間點為申報企業擬定，應提供合理依據。

附件6

干擾試驗

一、概述

CGMS在測量組織間液葡萄糖濃度時，可能受某些化學物質的干擾而影響其測量準確度，這些化學物質被稱為“干擾物”。通常情況下，這些干擾物被分為內源性干擾物和外源性干擾物兩種類別。內源性干擾物是指在人體內自發形成的、對產品分析或測量結果造成干擾的物質；外源性干擾物是指從體外攝入的（如藥物、藥物代謝產物及其他營養物質）、對產品分析或測量結果造成干擾的物質。

干擾物的作用機制通常包括電化學干擾、化學干擾及物理干擾等。其中，電化學干擾是指在CGMS工作過程中，因工作電極上施加了較高的氧化電位，電化學活性分子等干擾物被氧化產生干擾電流，這些干擾電流會對產品獲取葡萄糖分子發生電化學反應產生的信號電流造成干擾，進而影響產品測量的準確性�；瘜W干擾通常是由于干擾物抑制了監測過程中的化學反應，或是通過絡合、沉積等方式改變被測物的形態，從而影響產品測量的準確性。物理干擾則是由于干擾物改變了測樣本的物理狀態，如粘度、表面張力、渾濁度、離子強度等，進而對產品測量準確性造成影響。

制造商應根據其產品的工作原理和作用機理，選擇并評估常見干擾物對產品測量準確性的影響。制造商應構建模擬組織間液的測試環境，采用比對法進行測試，評價CGMS的抗干擾性能。

二、評價方法

(一)試驗設計

明確試驗設計的參考依據，試驗流程。

確定被測物的試驗濃度，明確制定依據。所選被測物濃度應能代表可能改變醫療決策的濃度。如，2個試驗濃度，包括低濃度葡萄糖、高濃度葡萄糖。

確定患者標本或試驗樣本的制備方法，試驗樣本成份，試驗條件（檢測環境的溫度、氧含量（如適用）、讀數前，CGMS至少應在組織間液中浸潤時間等），并提供制定依據。

確定潛在干擾物質清單及試驗濃度，明確制定依據。如附表1人體血液中影響葡萄糖監測準確性的常見干擾物。制造商應至少測試：抗壞血酸、對乙酰氨酚、布洛芬、阿司匹林和尿酸、羥基脲，并基于風險管理來識別其他可能對產品測量準確性造成影響的干擾物。

建議采用比對法進行試驗，即通過比對含有干擾物的模擬組織液樣本（以下稱“干擾物樣本”）與對照樣本的測量結果，評價產品的抗干擾性。干擾物樣本與對照樣本的葡萄糖濃度值，應通過標準實驗室測量方法來確定。

發現干擾效應時，應進行劑量-反應試驗，以確定干擾程度與干擾物濃度之間的關系。

（二）接收準則

確定接收標準及制定依據。

如，當檢測結果達到如下任一情況時，表明產品性能受干擾物影響，制造商應在說明書中載明干擾物的相關信息：

1.在低濃度血糖（小于X mmol/L）的測試樣本中，產品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于X mmol/L；

2.在高濃度血糖（大于X mmol/L）的測試樣本中，產品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于X%。

（三）樣品準備

明確樣品制備流程，明確基礎池、干擾物添加溶液制備方法，明確試驗及對照樣本的制備方案及制定依據。制備流程通常如下：

1.根據測量程序的樣本量、待測潛在干擾物的數量以及所需的重復次數，計算所需的樣本量。

2.首選患者標本，沒有首選標本時，謹慎考慮其他類型樣本，評估人員負責確認試驗材料是否充分模擬了真實的人類標本。

3.制備基礎池、確定基礎池中葡萄糖濃度。

4.分別配置低、高濃度葡萄糖的基礎池等分子試樣；

5.每個等分試樣分為試驗池與對照池。

6.制備干擾物添加溶液。

7.在試驗池中加入特定濃度的干擾物，作為干擾物樣本；

8.在對照池中加入等體積溶劑，作為對照樣本。

三、評價程序

確定每一樣本所需的重復次數。每一樣本在測量前應輕柔但充分混勻。具體操作步驟舉例如下：

（一）使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或Yellow Spring Instrument（YSI）測量X次,計算平均值；

（二）確定使用的CGMS數量，并給出具備統計學意義的確定依據。每個產品至少測量 N 次,計算平均值；

（三）產品測量結束后，使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或YSI測量X次,計算平均值；

（四）比較步驟（一)和（三)所測量的參考值，以確保在評價過程中組織液樣本無變化。如果結果超出預先規定的要求（即第一次結果和最后一次結果之間的差異在低葡萄糖濃度＞X mmol/L；或在高血糖濃度時≥X％,那么這個樣本的測量值將不被應用，需使用另一樣本重新進行測量。差異限值由制造商自行定義。

四、數據分析

分析每個樣本的測量數據，按照下列要求進行分析。具體操作步驟如下：

（一）對于每一樣本,計算CGMS測量值的平均值及標準差；

（二）計算干擾物樣本和對照樣本測量結果平均值的偏差,若偏差達到接受標準，則表明產品性能受干擾物影響，應開展劑量-響應評估試驗；

（三）劑量-響應評估試驗：取干擾物在體內生理濃度的3倍值為最高濃度值，取最高濃度值的0%、25%、50%、75%和100%為測試劑量，分別重復“三、評價程序”的操作步驟進行測試。測試完成后，以干擾物劑量為橫坐標，以干擾物樣本和對照樣本的偏差值為縱坐標，繪制偏差值-干擾物濃度曲線。

五、研究報告

研究報告至少應包括以下內容，表格格式可參考附表2：

（一） 列出已進行測試的干擾物及其濃度，以及選擇依據；

（二） 對于附表1中未進行測試的干擾物，應說明理由；

企業如使用不同的測試濃度，請提供參考依據和理由。

（三）抗干擾性研究的主要結果及結論，包括：干擾物測試濃度、每一份樣本的葡萄糖測量標準值、偏差值-干擾物濃度曲線。

表1 常見干擾物及推薦測試濃度

注：*表格中乙二胺四乙酸和肝磷脂的濃度，是指其作為藥物治療的濃度，而非作為抗凝劑的濃度。

**指所有糖醇，包括但不限于山梨醇（sorbitol）、木糖醇（xylitol）、乳糖醇（lactitol）、異麥芽酮糖醇（isomalti）、麥芽糖醇（maltitol）等，制造商應分別采用這些物質進行產品抗干擾測試。

表2 推薦報告表格式