【指導原則征求意見稿】透析液過濾器注冊審查指導原則（征求意見稿）

透析液過濾器注冊審查指導原則

 （公開征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對透析液過濾器（以下簡稱過濾器）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對過濾器的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則適用于符合行業標準YY/T 1272《透析液過濾器》規定的過濾器產品。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用的過濾器為無源醫療器械，利用空心纖維膜的作用，單個過濾器配套血液透析設備使用，過濾清除血液透析液中的內毒素、細菌和不溶性微粒，用以制備超純透析液。過濾器不包含血液透析等治療的血液管路產品（如血液透析管路、血液透析導管、動靜脈內瘺穿刺針等），以及有源醫療器械。過濾器常見結構包括保護帽、端蓋、密封圈、封口膠、中空纖維膜、殼體。通常以無菌、無熱原狀態提供，單個使用過濾血液透析液，按制造商要求進行消毒，使用次數和/或時間不超過制造商的規定。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

過濾器產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《輸血、透析和體外循環器械通用名稱命名指導原則》等文件的規定，描述申報產品的通用名稱及其確定依據。通常不使用“聚醚砜”、“聚砜”等字樣。

描述適用范圍。在產品參數中明確最多使用次數和/或最長使用時間、濾過率、過濾性能等信息。過濾器按照第三類醫療器械管理，屬于《醫療器械分類目錄》中10-04-03項下血液凈化輔助器具。可以包括產品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1.產品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、結構及組成、各組件原材料（若過濾器中包含生物材料或衍生物，描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式；若過濾器中包含活性藥物成分或藥物（描述藥物名稱、預期使用目的、主要作用方式、來源）、交付狀態及滅菌方式（如適用），結構示意圖和/或產品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。

型號規格：對于存在多種型號規格的過濾器，應當明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征和技術參數等內容。

包裝說明：提供過濾器包裝相關的信息，特別應當仔細說明其無菌屏障系統（包括與滅菌方法相適應的最初包裝，如適用）的信息與資料。

研發歷程：闡述過濾器的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

與同類和/或前代產品的參考和比較：列表比較說明申報過濾器與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應當明確申報透析液過濾器可提供的透析液過濾方面功能，寫明預期用途，描述其適用的醫療階段。明確使用者應當具備的技能，說明組合使用實現預期用途的其他產品（如適用）。

2.2預期使用環境：明確過濾器預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

2.3適用人群：建議列明適用血液透析設備機型和清洗消毒方式；如對使用者有特殊要求，應注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3.申報過濾器全球上市歷程

如適用，應當提交下列資料：

3.1上市情況

截至提交注冊申請前，過濾器在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區上市時有差異（如設計、標簽、技術參數等），應當逐一描述。

3.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式提供過濾器上市后發生的不良事件、召回的發生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發生的原因，以及對安全性、有效性的影響

3.3 銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報過濾器近五年在各國家（地區）銷售數量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對過濾器的風險管理過程，及其評審結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮申報過濾器的組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。

過濾器常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產加工過程添加劑等殘留、中空纖維膜破裂、透析液泄漏、過濾器受到細菌污染、未遵循規定次數和/或時間使用、包裝破損、未按使用說明書規定步驟使用等。

應當對過濾器提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價過濾器風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的各個過程的可追溯性。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明過濾器符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的規定編制產品技術要求，技術指標引用標準應當為現行有效版本。常見的參考標準如：《YY/T 1272 透析液過濾器》。所有組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

3.1產品型號/規格及其劃分說明

提供產品規格型號、結構組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與透析液接觸的組件，應注明其原材料符合的國家標準/行業標準或牌號）、列明具體滅菌方式（如適用）、有效期等要求。如產品中包含液體，應列明其成分比例。

應明確各型號規格產品之間區別，建議明確描述推薦的臨床最多使用次數和/或最長使用時間、濾過率、過濾性能、有效膜面積、最大使用壓力等參數。

3.2性能指標

過濾器各組件應有適宜的性能指標，建議根據產品特性參考《YY/T 1272 透析液過濾器》等文件中適用條款進行制定。規定細菌濾除、內毒素濾除等性能時，根據《YY/T 1272 透析液過濾器》要求，考慮臨床使用時面臨的最大微生物和細菌內毒素濃度。對產品宣稱的特殊功能，應有專門條款規定。常見性能指標包括：

3.2.1物理和使用特性常見項目：外觀、無泄漏、耐溫性能等。如包含特殊組件、結構，應規定該組件、結構的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常見項目：濾過率、微粒濾除性能、細菌濾除性能、內毒素濾除性能等。

3.2.3化學性能常見項目：還原物質（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見項目：無菌（如適用）、細菌內毒素（如適用）等。

3.3檢驗方法

建議將《YY/T 1272 透析液過濾器》、《中華人民共和國藥典》相應的規定內容，作為各條款對應的檢測方法。

3.4術語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

提交符合相關要求的產品檢驗報告。典型性產品是包含全部原材料和組件、結構最復雜、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號。提供典型性型號說明，解釋檢測型號的選擇理由。例如：使用性能檢測時宜選擇有效膜面積最小的型號，產品本身細菌內毒素檢測時宜選擇有效膜面積最大的型號。具有特殊結構、性能的組件應進行檢測。

4.研究資料

根據申報過濾器適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。不同膜面積和型號的過濾器，設計特征應包括對不同部分的分析、針對性設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜至少包含技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。研究方法應經過相應驗證或具有支持性文獻。

從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環境。對產品性能考驗最嚴格的參數，考慮在不同使用情況下分別進行研究。所選擇的液體介質應有科學性，并考慮目標物質、臨床使用時實際接觸液體等性質來確定。

至少應包含但不限于以下內容：

4.1產品性能研究

應當提供過濾器化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因等。

4.1.1設計特征

應列明過濾器各部件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。列出產品部件所使用全部材料（包括溶劑、致孔劑等添加劑）名稱。如產品中包含液體，應列明其成分比例。

4.1.2中空纖維膜參數研究

提供過濾器中空纖維膜的物理、化學等性能表征文件。常見項目包括壁厚、內徑等，以及膜結構和膜參數的特性項目（如膜切面結構等）。

建議提供中空纖維膜孔徑表征文件、截留性能研究資料。另外，中空纖維膜若有其他特性，如對某些物質的吸附作用應詳細闡明，并提供相應的數據及研究資料。

4.1.3使用壽命驗證

采用未使用的、驗證經歷所宣稱最多模擬使用次數和臨床消毒清洗后的產品，分別驗證其使用性能（濾過率、微粒濾除、細菌濾除、內毒素濾除）是否能夠符合要求。

根據產品宣稱的消毒清洗方式（如熱消毒、化學消毒、化學熱消毒等）分別對產品進行使用壽命的驗證。根據驗證結果，在說明書注明過濾器推薦的最多使用次數和/或最長使用時間、消毒方式。

微粒濾除、細菌濾除、內毒素濾除的供試液制備時，應考慮臨床使用時面臨的最嚴格條件，包括最大透析液體積、最大微粒含量、最多細菌和細菌內毒素數量等。對于上述數量的確認、細菌種類的選擇應提供依據。

4.1.4適用機型驗證

將過濾器安裝于其宣稱配合使用的透析設備，模擬臨床治療和消毒清洗后，檢測過濾器的使用性能（濾過率、微粒濾除、細菌濾除、內毒素濾除）以及結構保持密封性是否完好，觀察驗證過程中是否存在漏液、破損及堵塞現象。

4.1.5流量和最大使用壓力驗證

分別在不同的透析液流量下，根據適用機型對透析液過濾器進行最高使用壓力檢測。明確所宣稱最大使用壓力對應透析液流量的關系。

4.1.6特殊功能

如過濾器使用性能包含清除特定溶質等特殊功能，建議提供相應研究資料。

4.2 毒性殘留物研究

過濾器可能包含溶劑、致孔劑、封口膠殘留單體等物質，常見N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI）等�？赡軙�在臨床使用中通過物質交換進入人體，這些物質具有潛在毒性或應限量使用。為保證產品使用的安全性，建議選擇上述物質使用量最大的型號，采用適宜浸提溶液，37℃，適宜的最低最高兩個流速下（如500 mL/min、800 mL/min流速），循環5.5小時，檢測溶出總量。提供人體血液接觸上述物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并對不同體重適用人群分別進行安全性評價。

4.3生物學風險評定

建議參考《YY/T 1272 透析液過濾器》、《GB/T16886.1 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學風險評定。評價終點常見細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性。生物學風險評定資料還應當包括：生物學風險評定的策略、依據和方法，以及完成生物學風險評定所需的其他數據。

4.4 生物源材料的安全性研究

如過濾器含有動物源性材料或生物活性物質等成分，建議參考《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。

4.5滅菌研究（如適用）

明確過濾器所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料（如適用）。采用射線滅菌的，應注明其具體方式。

4.6原材料控制

過濾器組件的原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質，常規使用過程中不得對人體產生有害影響。

原材料（含外購組件以及包裝材料）應具有穩定的供貨渠道，以及符合的相應標準。提交過濾器所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、符合的標準等基本信息。一般包括：每個材料的通用名稱和/或準確的化學名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號。有機高分子材料還應列出其結構式，膜材料還應包括溶劑、致孔劑等信息。建議提供與透析液接觸的各組件或原材料安全性評價資料。提交生產企業原材料驗收標準和報告。

4.8證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩定性和包裝研究

應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術要求中與有效期密切相關條款，以及包裝完整性�？刹捎眉铀倮匣�和/或實時老化的研究。加速老化研究的具體要求可參考《YY/T 0681.1無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標準。運輸穩定性應證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和細菌屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性。

（四）臨床評價資料

常規的過濾器屬于《免于臨床評價醫療器械目錄》收錄產品，應按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》等文件規定格式和內容，提供相應評價資料。若無法證明申報產品與《免于臨床評價醫療器械目錄》所述的產品具有基本等同性，則應開展臨床評價。

（五）產品說明書和標簽樣稿

過濾器產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、《YY/T 1272 透析液過濾器》等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，說明書中信息應包含適用范圍、最高使用壓力、禁忌證（如適用）、使用方法、注意事項、滅菌方式（如適用）、性能參數、有效期等。尤其應注明過濾器推薦的最大使用次數或時間、消毒清洗方式（如熱消毒、化學消毒、化學熱消毒等）。適用范圍與臨床評價結論和國家出臺的規范性文件一致。建議注明“產品使用必須符合醫療部門相關操作規范及相關法規的要求，僅限于經培訓的醫務人員使用”、“使用單個過濾器制備的超純透析液細菌總數不大于1CFU/10mL，不符合注射液應無菌的要求，不宜作為置換液使用”。

所有信息應與臨床評價文件結論、國家出臺的規范性文件一致。

（六）質量管理體系文件

提供過濾器工作原理和總體生產工藝的簡要說明，應包含產品生產工藝過程資料�？刹捎昧鞒虉D的形式概述生產過程。

三、參考文獻

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