【指導原則征求意見稿】一次性使用膜式氧合器（CPB用）注冊審查指導原則（征求意見稿）

一次性使用膜式氧合器（CPB用）注冊審查指導原則（公開征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用膜式氧合器（CPB用）（以下簡稱“膜式氧合器”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則系對膜式氧合器的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的膜式氧合器產品，是指在心臟直視手術時進行血液體外循環，與人工心肺機配套使用、具有氧合血液與排除血液二氧化碳功能的一次性使用醫療器械。它可以由血氣交換器（氧合器）、熱交換器和/或貯血器組成，帶或者不帶涂層、動脈過濾器。其中血氣交換器的作用是利用中空纖維膜，向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于短期使用（建議持續6小時以內），以無菌、無熱原狀態提供的膜式氧合器產品。

本指導原則的膜式氧合器為無源醫療器械，不包含體外膜氧合（ECMO）的膜式氧合器及附件、其他血管通路和器件（如動靜脈插管、體外循環管道、離心泵泵頭等），以及有源醫療器械。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

膜式氧合器名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《輸血、透析和體外循環器械通用名稱命名指導原則》等文件的規定，描述申報產品的通用名稱及其確定依據。規定產品適用范圍，明確臨床推薦最高血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數。膜式氧合器按照第三類醫療器械管理，屬于《醫療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環器械項下06心肺轉流器具01氧合器。

可以包括產品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1.產品描述

描述工作原理、結構及組成、各組件原材料；若膜式氧合器包含生物來源的材料或衍生物，描述其來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式；若膜式氧合器包含活性藥物成分或藥物（描述其名稱、預期使用目的、主要作用方式、來源及不良反應）、交付狀態及滅菌方式，結構示意圖和/或產品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。帶有涂層的產品應列明涂層成分及比例。

型號規格：對于存在多種型號規格的膜式氧合器，應當明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征和技術參數等內容。

包裝說明：提供膜式氧合器包裝相關的信息，特別應當仔細說明其無菌屏障系統（包括與滅菌方法相適應的最初包裝）的信息與資料。

研發歷程：闡述膜式氧合器的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

與同類和/或前代產品的參考和比較：列表比較說明申報膜式氧合器與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應當明確申報膜式氧合器可實現的治療功能，寫明預期用途，描述其適用的手術類型。明確使用者應當具備的技能，說明與膜式氧合器組合使用實現預期用途的其他產品（如適用）。

2.2預期使用環境：明確膜式氧合器預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

2.3適用人群：建議注明不同型號推薦的不同體重適用患者。列明臨床推薦最高和最低血液流量、氣體流量等；如還有對適用患者有特殊要求，應注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3. 申報膜式氧合器上市歷史

如適用，應當提交下列資料：

3.1 上市情況

截至提交注冊申請前，膜式氧合器在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區上市時有差異（如設計、標簽、技術參數等），應當逐一描述。

3.2 不良事件和召回

如適用，應當以列表形式清晰描述膜式氧合器上市后發生的不良事件、召回的發生時間、采取的處理和解決方案。并分析不良事件、召回發生的原因，以及對安全性、有效性的影響

3.3 銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報膜式氧合器近五年在各國家（地區）銷售數量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對膜式氧合器的風險管理過程及其評審結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮膜式氧合器組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。

膜式氧合器常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產加工過程添加劑等的殘留及其含量、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、中空纖維膜血漿滲漏、血液中夾雜空氣、機械損壞引起大量失血、熱交換系統與血液管路交通造成污染或血液漏出、膜式氧合器受到微生物污染、涂層失效（如適用）、貯血器內正壓過高造成氣體栓塞（如適用）、生物安全性危害、選擇型號與患者不匹配、未遵循規定使用膜式氧合器、包裝破損等因素。

應當對膜式氧合器提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價膜式氧合器風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的后續各個過程的可追溯性。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明膜式氧合器符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的規定編制產品技術要求，技術指標引用標準應當為現行有效版本。常見的參考標準及指導原則，如：《YY 0604 心肺轉流系統 血氣交換器（氧合器）》、《YY 0603 心血管植入物及人工器官 心臟手術硬殼 貯血器/靜脈貯血器系統（帶或不帶過濾器）和靜脈貯血軟袋》、《YY/T 1492 心肺轉流系統 表面涂層產品通用要求》、《YY 0580 心血管植入物及人工器官 心肺轉流系統 動脈管路血液過濾器》等。所有產品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

3.1產品型號/規格及其劃分說明

提供結構示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、血液接觸的組件，應注明其原材料符合的國家標準/行業標準或牌號）、滅菌方法、有效期等要求。如產品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例。規定膜式氧合器原材料不得人為添加已列入相關法規及文件禁止的或未經毒理學評估的物質。

應明確各型號規格及其區別，建議明確描述各型號適用的不同體重人群、臨床推薦最高血液流量、氣體流量、膜面積、預充量、血液側、水側和氣體側最大壓力（如適用）、過濾孔徑（如適用）等參數。

3.2性能指標

膜式氧合器各組件應有適宜的性能指標，建議根據產品特性參考上述標準中適用條款來制定，常見膜式氧合器性能指標包括：

3.2.1物理特性：部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、密合性、接頭、氣泡處理能力、預充量、祛泡特性、容量校準、濾除率、通透量、動態預充量、正壓泄壓閥閾值（如適用）等指標。如包含特殊組件、結構，應規定其尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能：氧氣和二氧化碳轉化率及其由時間決定的性能變化、熱交換系數、血細胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細胞等）等。

氧氣和二氧化碳轉化率及其由時間決定的性能變化均宜達到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%，血液內二氧化碳分壓（6.0±0.7）kPa的血液進入膜式氧合器后，氧氣的結合量不低于45ml/L，二氧化碳排出量不低于38ml/L。

熱交換系數在最大血流量時宜≥0.4。

血細胞破壞宜達到如下要求：游離血紅蛋白每小時增加量不大于20mg/dl。血小板和白細胞每小時下降率不超過20%。

3.2.3化學性能常見項目：還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度（如適用）、色澤、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見項目：無菌、細菌內毒素等。

3.3檢驗方法

有關行業標準、國家標準規定各個性能技術指標的檢測方法，建議作為各條款對應的檢測方法。

3.4術語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應當提交符合相關要求的產品檢驗報告。提供典型性型號說明，解釋檢測型號的選擇理由。完成組件和原材料最多的典型性產品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。例如：對包含全部原材料和組件、膜面積最小的型號進行全項目檢測，再檢測膜面積最大型號的物理性能和使用性能。所有組件均應進行檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件。

4.研究資料

根據申報膜式氧合器適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜包含并多于技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。

從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含膜式氧合器各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環境（包括流量、壓力、時間等）。對產品性能考驗最嚴格的參數，選擇不同使用情況（如不同血液流量、氣血比例等）下分別進行觀察。所選擇的液體介質應有科學性，根據目標物質、臨床使用時實際接觸液體（如人體血液）的生理特性等性質來確定。

至少應包含但不限于以下內容：

4.1產品性能研究

應當提供膜式氧合器化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因等。

4.1.1設計文件

提供氧合器中空纖維膜的物理、化學等性能表征文件。常見項目可包括壁厚、內外徑、拉伸強度、膜內外承受壓力、斷裂伸長率、氮氣通量、溶劑/稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結構和膜參數的特性項目（如膜切面結構等），宜包括使用性能的研究文件。

應列明膜式氧合器各部件的名稱、材料、結構和功能，提供圖樣（關鍵部件與總裝圖），內容應足夠詳盡。提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。研究方法可參考適用的行業標準、國家標準中條款。如產品具有特殊結構、組件、功能等，應提供相應結構特征、參數和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容。

膜式氧合器若在不同年齡段不同體重人群均有使用，設計特征應包括對不同體重適用人群生理特點的分析、針對性設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。列出產品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、選用材料商品名及牌號、使用時材料及添加劑組成比例。有機高分子材料還應列出其結構式、平均分子量（如適用），金屬材料應列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。

4.1.2涂層特性研究（如有）

產品帶有涂層時，應說明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見項目包括有效性、覆蓋度、穩定性，以及對被涂覆材料/部件結構、性能的影響等研究。

根據涂層宣稱的性能，應提供其對器械表面進行修飾后，對比無涂層或/和不同材質涂層等產品性能的研究文件。研究項目建議對凝血功能檢測指標、血小板變化、炎癥反應及血細胞破壞等進行評價。

建議采用適宜方法對涂層進行定性、定量研究，觀察或驗證涂層的覆蓋度，涂層穩定性研究時，可選擇適當液體介質（如血液或替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續6小時等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩定性能。若涂層可能釋放顆粒進入人體，或其會被人體吸收、代謝，應當分別提供相關生物學風險、相容性的研究資料。

建議說明涂層使用時副作用、禁忌證和關聯其他物質使用時的相互作用。

4.1.3膜式氧合器物理性能、使用性能、化學性能和其他性能的常見研究項目，應在臨床使用最嚴苛條件下進行檢測并分析結果，宜包含并多于技術要求中內容，例如：

氧氣和二氧化碳轉換率：至少檢測推薦最高血液流量時，不同氣血比例（如0.5:1、1:1和2:1）下的數值，檢測時間點包括開始、中間點、結束時，同時觀察血液壓力降。

熱交換器性能（如適用）、血細胞破壞：至少以推薦最高流量進行循環，檢測時間點包括開始、中間點、結束時。

上述項目在各檢測時間點宜保持穩定。建議全程觀察氣血交換膜是否滲漏、溫度交換膜是否滲漏（如適用）、液體流量的穩定性，在產品各連接處是否發現滲漏或故障。

如產品有特殊功能，應有專門的規定和研究文件。

4.2 毒性殘留物研究

膜式氧合器可能會包含增塑劑或由特殊原材料組成的化學添加物、粘合劑、單體等物質，會在臨床使用過程中遷移進入人體，這些物質具有潛在毒性或應限量使用。為保證產品使用的安全性，至少應開展模擬實際使用情況下，毒性物質遷移量檢測和安全性分析。

建議選擇臨床使用風險最高，適當考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜經論證的浸提溶液（如血液或替代溶劑），模擬臨床最嚴格使用條件（如推薦最高、最低血液流量或20%推薦最高流量時，37℃，6小時等）時，對浸提溶液進行上述物質的風險評估。提供人體血液接觸這些物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進行安全性評價。

4.3生物學特性研究及原材料控制

膜式氧合器與循環血液接觸時間最多6小時，建議參考《GB/T16886.1 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學評價，包括所有與循環血液接觸的組件。評價終點常見細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、血液相容性等。生物學評價資料還應當包括：生物學評價的策略、依據和方法。描述產品原材料、直接接觸的包裝材料等相關信息，以及完成生物學評價所需的其他數據。

膜式氧合器組件的原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規使用過程中不得對人體產生有害影響。

原材料（含外購組件）應具有符合的相應標準。提交膜式氧合器所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、符合的標準等基本信息。應明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等。建議提供與人體/進入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價資料。提交生產企業原材料驗收標準和報告。

4.4生物源材料的安全性研究

膜式氧合器含有動物源性材料或生物活性物質等成分的，如產品涂層帶有動物源性材料成分，建議參考《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。涉及同種異體來源物質的，至少還應參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》等文件要求，提供相關病毒滅活工藝驗證等資料。

4.5滅菌研究

明確膜式氧合器滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、滅菌劑殘留量（如適用）研究資料。

4.6證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩定性和包裝研究

應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術要求中與有效期密切相關條款（例如氧氣和二氧化碳轉換率、血細胞破壞、無菌、密合性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進行生物學評價�？刹捎眉铀倮匣�或實時老化的研究。實時老化研究應從產品定型后開始進行。加速老化研究的具體要求可參考《YY/T 0681.1無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標準。如產品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質等），建議不采用加速老化方式，僅通過實時老化驗證來確認有效期。運輸穩定性應證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。

6.提供證明膜式氧合器無法重復使用的支持性資料。

（四）臨床評價文件

膜式氧合器目前不屬于《免于進行臨床評價醫療器械目錄》收錄產品，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件規定格式和內容，提供相應臨床評價資料。

如開展臨床試驗，應在取得資質的臨床試驗機構內，按照醫療器械臨床試驗有關規定的要求實施，提交倫理委員會批件、試驗方案和試驗報告（含統計分析結果）等文件。

臨床試驗根據產品申報用途、試驗目的考慮納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應用，建議根據膜式氧合器適用范圍所規定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進行臨床試驗。對于申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產企業，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報注冊。待使用者體重＞10kg產品上市以后，再研發使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產品技術資料、風險管理資料、注冊檢測等工作的基礎上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產品臨床驗證病例數應不少于80例。在對體重≤10kg的人群進行驗證時，可采用單組目標值試驗設計。入選和排除標準、臨床觀察指標、評價標準應符合本章節第2-4條款規定。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應明確研究目的、研究人群、觀察指標、檢測設備信息及評價方法、對照選擇及研究設計類型等。各參試單位應按照同一個試驗方案完成臨床試驗。分中心報告以統計描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產生原因，并估計可能對結果造成的影響。

如進行隨機對照試驗，應詳細描述試驗用膜式氧合器及對照品的規格型號、生產廠家和批號、對照品選擇依據等信息。對照品應選擇已經獲得醫療器械注冊證的產品。對照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應盡量與申報產品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據等應相同，兩組試驗對象應按隨機原則分配。

2.入選和排除標準

根據研究產品的預期功效確定目標人群，制定具體的入選排除標準。入選標準：各種病因引起需要進行體外循環手術患者。

排除標準：嚴重感染，同時已有癌癥等惡性疾病者；有嚴重肝、腎功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環轉機時間少于30分鐘的患者；研究者認為不適合入組者。

3.臨床觀察指標

3.1一般觀察指標

體外循環過程中監測參數：轉機時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

3.2有效性觀察指標

動脈血氣的氧分壓和二氧化碳分壓、膜式氧合器變溫能力。

3.3安全性指標

3.3.1體外循環手術期間，貯血器血液表面是否有氣泡。

3.3.2血細胞破壞率（體外循環手術前、降溫最低點、結束時）游離血紅蛋白增加率、白細胞上升率及血小板下降率。

3.3.3體外循環手術結束后24小時內應檢測轉氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。

3.3.4體外循環手術期間，是否出現變溫裝置滲漏致水血混合。

3.3.5體外循環手術期間，是否出現中空纖維破裂致氣血混合。

3.3.6體外循環手術期間，是否出現管路或殼體破裂、接口漏液。

3.3.7體外循環手術期間，氧合器排氣孔有無血漿滲漏。

3.3.8體外循環手術前、結束時血液生化項目至少包括：乳酸、酸堿度、堿剩余。

⑨受試者術后有無不良反應等。

4.評價標準

4.1氧合性能評價標準：升主動脈阻斷后降溫最低點、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前）動脈血氣PaO2宜＞150mmHg；

4.2二氧化碳排出能力標準：升主動脈阻斷后降溫最低點、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前）動脈血氣PaCO2宜≤45mmHg；

4.3變溫能力評價標準：滿足臨床治療需要。

主要有效性評價指標

定義為產品的達標率，達標率等于產品達標的患者數占全部患者的比例。其中，產品達標需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達到前述評價標準要求。

5.樣本量確定依據

樣本量根據受試產品的具體特性、評價指標及其估計值和臨床試驗比較類型等情況來確定。詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及計算采用的所有參數及其估計值，還應考慮試驗對象脫落率。對于非劣效臨床試驗，應由臨床專家給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標值試驗，同樣需要在方案中給出目標值的確定依據，并且不低于前述評價標準規定。

以下舉例內容僅供參考：

非劣效試驗設計時，在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度的情況下，預期達標率估計值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時，每組需要80例，兩組合計應至少入組160例患者。

單組目標值設計時，在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度的情況下，假設目標值應至少為90%，預期達標率為95%時，考慮5%脫落率，試驗共需入組252例患者。

以上樣本量確定依據舉例，均對應患者體重＞10kg的試驗。在該試驗完成后，如申報使用者體重≤10kg的膜式氧合器，建議開展擴大適應癥的臨床驗證，驗證病例數應不少于80例。

為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用基于網絡的中央隨機（隨機對照試驗）/中央注冊（單組目標值試驗）系統以備監管部門核查。

6.臨床試驗統計處理方法

數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的試驗對象必須納入分析。數據剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線情況描述和次要終點應在全分析集基礎上進行；安全性指標分析應基于安全集。

試驗數據分析應采用國內外公認的經典統計方法。試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（目標值/非劣效界值）等，界值的確定應有依據。

推斷試驗產品有效性是否滿足臨床應用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。對于隨機對照試驗設計，應計算組間達標率差的95%置信區間；對于單組目標值試驗設計，應給出達標率及其95%置信區間的估計。應明確95%置信區間的計算方法。

在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗證中，建議除常規描述性分析外，還需提供達標率的95%置信區間。并與使用者體重＞10kg膜式氧合器達標率的95%置信區間進行比較，據此評價兩組病人療效的一致性，以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達標率人群效果提供支持性證據。應在研究方案或統計分析計劃書中明確上述具體操作方法。

7.統計分析結果

統計分析應基于所有臨床試驗數據分析得出，并提供給主要研究者撰寫臨床試驗報告。統計分析結果應至少包括但不限于臨床試驗完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標等）。同時，詳細描述全部不良事件的具體表現、嚴重程度及其與研究產品的關系等。

8.臨床報告

建議由組長單位主要研究者根據統計分析結果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報告內容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標檢測設備、評價方法和標準、試驗結果和結論、副反應、不良事件、并發癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

臨床報告應與研究方案保持一致。報告所有不良事件發生時間、原因、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。

（五）產品說明書和標簽樣稿

膜式氧合器上應有明確的指示標識，如型號、流量范圍、氣和血的出入口（血流和氣流方向的指示箭頭）。產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、《YY 0604 心肺轉流系統 血氣交換器（氧合器）》、《YY 0603 心血管植入物及人工器官 心臟手術硬殼 貯血器/靜脈貯血器系統（帶或不帶過濾器）和靜脈貯血軟袋》等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，描述各型號產品推薦適用人群、臨床推薦最高血液流量、氣體流量、膜面積、預充量、血液側、水側和氣體側最大壓力（如適用）等參數。所有信息應與臨床評價文件結論和國家出臺的規范性文件一致。

（六）質量管理體系文件

提供器械工作原理和總體生產工藝的簡要說明。應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述膜式氧合器的性能指標、指標的選擇依據與驗證資料�？刹捎昧鞒虉D的形式概述設計過程和生產過程。

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響。確認生產工藝的穩定性。含有涂層的產品，建議選擇適宜時間點檢測涂層相關指標，如生物負載、涂層定性、定量等。對生產加工過程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號 [Z].

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